Amaurosis Congénita de Leber y Retinosis Pigmentaria de inicio precoz: estudio clínico y genético.
Doctorando: Elena Vallespín García
Director: Dra. Carmen Ayuso García
Tutor académico: José Fernández Piqueras
Lugar de realización: Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid
Lugar de presentación: Facultad de Biología de la Universidad Autónoma de Madrid
La Amaurosis Congénita de Leber (LCA) es una alteración primaria de los fotorreceptores que se presenta de forma congénita o antes del primer año de vida. Es una enfermedad muy heterogénea, tanto clínica como genéticamente. En población española su incidencia es de 1,2 por cada 100.000 nacidos vivos.
En la mayor parte de los casos, la herencia es autosómica recesiva, pero se han descrito algunos pacientes con un patrón autosómico dominante. A su vez, se han descrito casos de trialelismo (tres alelos causan la enfermedad) y digenismo (mutaciones en dos genes diferentes son las responsables de la patología). Hasta el momento se han descrito 13 genes y 2 loci responsables de LCA. Todos estos genes se expresan preferentemente en la retina o el epitelio pigmentario de la retina.
En esta tesis doctoral se han estudiado 49 familias con LCA y 128 familias con Retinosis Pigmentaria Inicio Precoz (RP-IP), mediante la aplicación conjunta de un microarray específico para genotipado de LCA complementado con cribado mutacional clásico (PCR + dHPLC seguido de secuenciación automática) y análisis familiar de haplotipos. Se han diagnosticado un 35% de las familias LCA y un 15% de las familias RP-IP.
Entre los resultados obtenidos destaca que CRB1 es el principal gen responsable de la LCA en población española. Que los cambios p.Asp1114Gly en el gen RPGRIP1, p.Pro701Ser en GUCY2D y p.Tyr134Phe en AIPL1, son polimorfismos o mutaciones leves que pueden ejercer un efecto modificador en el fenotipo. También se ha concluido que no se puede demostrar que existan casos de LCA o RP-IP de causa digénica, en cambio, no se puede descartar el trialelismo.
A su vez se ha visto que el fenotipo de epitelio paraarteriolar preservado (PPRPE) se asocia únicamente a pacientes con mutaciones en el gen CRB1. En el caso del gen CEP290 la mutación p.Cys998ter, se asocia a pacientes con fenotipo LCA y no a RP-IP.
Gracias a este trabajo, se ha establecido como diagnóstico de rutina para LCA y RP-IP, el cribado mediante el microarray de genotipado seguido del análisis en el laboratorio mediante dHPLC, secuenciación y STRs.