La Vitamina A y la Retinosis Pigmentaria

VISIÓN habla con…
Dra. Rosa Mª Coco Martí­n
La Vitamina A y la Retinosis Pigmentaria

Dra. Rosa Mª Coco Martí­n
Investigador Asociado Clí­nico del IOBA
Profesora Asociada de la Cátedra Novartis de Distrofias y Degeneraciones Retinianas

La vitamina A también se conoce como Retinol o vitamina Antixeroftálmica. Es una substancia orgánica, soluble en las grasas, que se encuentra en la Naturaleza en dos formas, como vitamina A activa o retinol, y como provitamina A en forma de pigmentos carotenoides o carotenos. Los diferentes carotenos se transforman en vitamina A en el cuerpo humano. Esta vitamina tiene funciones especí­ficas y debe estar contenida en la alimentación diaria en cantidades adecuadas. El consumo de alimentos ricos en vitamina A en general es recomendable en personas propensas a sufrir infecciones respiratorias (gripes, amigdalitis o inflamaciones), problemas oculares (fotofobia, sequedad o ceguera nocturna) y dermatológicos (piel reseca y áspera, o acné).

¿De dónde obtenemos la Vitamina A en nuestra dieta diaria?

El contenido de ésta en los alimentos es muy bajo. La vitamina A sólo está presente como tal en los alimentos de origen animal, aunque en los vegetales se encuentra en forma de carotenos.

Los alimentos de origen animal contienen vitamina A activa o retinol especialmente el hí­gado, la grasa de la leche y la yema de huevo. También se encuentra en el aceite de pescado y algún alga marina.

La provitamina A en forma de carotenos se encuentra principalmente en los vegetales de color verde intenso o amarillo-anaranjado así­ como en las hojas, en ciertos frutos amarillos-anaranjados (maí­z, nectarinas, melocotón, albaricoque, naranjas, zanahoria, papaya, calabaza, pimiento naranja, melón, espinacas, acelgas, coles, brocoli…). Una recomendación general serí­a tomar verdura al menos 3 dí­as a la semana y un par de piezas de fruta fresca al dí­a. Hay que recordar que si se cocinan los alimentos poco tiempo se puede lograr un mejor aprovechamiento de las vitaminas que contienen, del mismo modo que dejarlos cocer por largo tiempo reduce sus propiedades vitamí­nicas, por lo que es más conveniente consumir, en lo posible, los alimentos frescos.

La vitamina A es liposoluble y se absorbe en el intestino junto con las grasas de la dieta, por lo que se necesita la presencia de bilis y de secreciones pancreáticas. Este es el motivo por el que su absorción se puede encontrar alterada en los procesos malabsortivos para los lí­pidos, como por ejemplo en la alergia al gluten (enfermedad celí­aca), la diarrea y las hepatopatí­as. El aporte simultáneo de grasas en la dieta, por ejemplo aceite de oliva, aumenta su biodisponibilidad. Esta Vitamina se almacena en el hí­gado en grandes cantidades y también en el tejido graso de la piel (palmas de las manos y pies principalmente), por lo que podemos subsistir largos perí­odos de tiempo sin su consumo. Así­, la semivida en el organismo humano es de 200-300 dí­as, lo que implica que tras un aporte insuficiente durante más de 6 meses puede haber peligro de carencia.

En un estudio realizado en el Reino Unido, Irlanda, Francia, España y Holanda la cantidad media de carotenoides en la dieta fue de 14 mg/dí­a en. En España se registró la cifra más baja respecto a la toma de carotenoides en la dieta (9,5mg/dí­a) y en Francia se obtuvo la cifra más elevada (16,1 mg/dí­a) La fuente de carotenoides mostró que la zanahoria era el alimento del que se obtení­a fundamentalmente los beta-carotenos en todos los paí­ses, excepto en España, dónde las espinacas eran la fuente más importante. Las zanahorias fueron también la principal fuente de alfa-carotenos, mientras que el tomate fue la principal fuente de licopeno. La luteí­na se obtení­a sobre todo de los guisantes en Irlanda y el Reino Unido, pero fundamentalmente de las espinacas en el resto. En todos los paí­ses la beta-criptoxantina se obtení­a primariamente de las frutas cí­tricas.

¿Cuáles son las funciones de la Vitamina A?

La vitamina A es crucial para un correcto crecimiento, mantiene la normalidad del tejido epitelial, es indispensable para el proceso visual y participa en la utilización de las sustancias proteicas.

La función principal de la vitamina A es intervenir en la formación y mantenimiento de la piel, membranas mucosas, dientes y huesos. También participa en la elaboración de enzimas en el hí­gado y de hormonas sexuales y suprarrenales. Es una sustancia antioxidante, ya que elimina radicales libres protegiendo al ADN de su acción mutágena, contribuyendo a frenar el envejecimiento celular.

¿Que cantidad de vitamina A necesitamos tomar?

El requerimiento diario de vitaminas es una cantidad sumamente pequeña que se denomina cantidad diaria recomendada (CDR).

Pero esos requerimientos varí­an de acuerdo con la edad y el estado fisiológico del individuo y aumentan gradualmente durante la apoca de crecimiento hasta llegar a la adolescencia. También son algo mayores los requerimientos de la mujer embarazada y la madre lactante.

Las cantidades diarias recomendadas de vitamina A son las siguientes:
• CRD en la infancia y adolescencia:
• 450&#181gr de retinol en el primer año de vida
• 300&#181gr de retinol entre 1 y 10 años
• 575&#181gr de retinol de 10 a 13 años
• a partir de ahí­ 750&#181gr de retinol hasta llegar a la edad adulta.
• CRD en adultos:
• 800&#181gr retinol (= 4.800 &#181gr beta caroteno = 2.664 IU retinol) en mujeres
• 1000&#181gr retinol (= 6.000&#181gr beta caroteno = 3.330 IU retinol) en varones

¿Cómo se correlacionan las medidas de la vitamina A en sus distintas formas de presentación?

• 1 &#181gr de retinol = 1 RE (equivalente de retinol)
• 1 &#181gr de retinol = 6 &#181gr de Beta Caroteno
• 1 &#181gr de retinol = 12 &#181gr de de otros carotenoides de provitamina A
• 1 &#181gr de retinol = 3,33 Unidades Internacionales (UI) de actividad de Vitamina A (retinol)

¿Qué son la Luteí­na y la Zeaxantina?

El color amarillo de la mácula se debe a la presencia de los pigmentos carotenoides luteí­na y zeaxantina.

La luteí­na y la zeaxantina son pigmentos extraí­dos de plantas que pertenecen a la familia de los carotenoides. Al contrario que los betacarotenos no son capaces de dar lugar a la formación de la vitamina A.

Se piensa que estas sustancias son importantes para los tejidos oculares porque sólo existen en el ojo y no en otros tejidos del organismo. Las evidencias sugieren que la luteí­na y la zeaxantina pueden reducir el riesgo de desarrollar dos enfermedades oculares comunes en personas de edad avanzada como la catarata y la DMAE.

La protección del tejido ocular del daño foto-oxidativo por parte de los carotenoides puede realizarse de dos formas: primero como filtros para la luz azul dañina y en segundo lugar como antioxidantes eliminando las moléculas en estado triplete excitado u oxí­geno molecular singlete y eliminando otras especies reactivas de oxí­geno tipo peróxidos lipí­dicos o aniones radicales superóxido. También parece que estos pigmentos maculares reducen los efectos de la dispersión de la luz y las aberraciones cromáticas. Por otra parte, se ha visto que la toma de suplementos vitamí­nicos que contienen 10 mg de Luteí­na parece mejorar la función visual en pacientes con formas atróficas de Degeneración Macular Asociada a la Edad. Además, se ha comprobado que la toma de estos pigmentos reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer. Sin embargo aún no se puede afirmar que haya pruebas experimentales de que la luteí­na y la zeaxantina sean beneficiosas para la salud en general.

Respecto a los riesgos no se ha estudiado qué puede pasar con la toma de luteí­na a largo plazo, por lo que parece prudente tratar de tomar estas sustancias en la dieta o bien tomar medicamentos que contengan los niveles de éstos suplementos que normalmente consumimos en la dieta. Debido a que la luteí­na puede competir con otros carotenoides a la hora de ser absorbidos en el tubo digestivo y debido a los efectos secundarios ya conocidos de otros carotenoides similares, en general, no se recomienda tomar niveles elevados de estos pigmentos hasta que se sepa más de ellos.

¿Qué sucede cuando nos falta la vitamina A?

Al margen de si la causa es de tipo malabsortivo o por una malnutrición por ingesta inadecuada el cuadro de hipovitaminosis A suele cursar con ceguera nocturna, dificultad para adaptarse a la oscuridad y cambios electrorretinográficos similares a los de la retinosis pigmentaria, todo ello reversible con la correcta suplementación de vitamina A. Otros sí­ntomas son excesiva sequedad en la piel y la falta de secreción de las mucosas, incluida la superficie conjuntival, lo que provoca sequedad en los ojos debido al mal funcionamiento del sistema lagrimal (xeroftalmí­a). Por otra parte, el exceso de esta vitamina y su acumulación en el organismo pueden interferir con el crecimiento, y producir otros trastornos como alteraciones óseas, detenimiento de la menstruación y además, puede perjudicar a los glóbulos rojos de la sangre.

¿Produce efectos nocivos la Vitamina A si se toma en exceso?

La dosis tóxica de la vitamina A activa o Retinol es de 25.000 UI al dí­a, es decir tomar cantidades iguales o superiores a ésta en un paciente que no tenga déficit vitamí­nico es perjudicial.

Los efectos nocivos de la ingesta de cantidades tóxicas de vitamina A son dolor de cabeza, fatiga náuseas, falta de apetito, piel seca y pruriginosa y caí­da de cabello.

Una toxicidad severa (dosis 20-200 veces superiores a la Cantidad Diaria Recomendada) puede producir dolor óseo y aumento de fracturas óseas por osteoporosis, aumento del tamaño del hí­gado y el bazo, elevación lí­pidos plasmáticos y aumento de la presión intracraneal.

En la mujer embarazada, dosis de 10.000 UI ó mayores pueden producir además defectos congénitos importantes del feto.

Respecto a los beta-carotenos, aún no se ha identificado una dosis tóxica para el organismo, pero sí­ se sabe que a dosis muy elevadas predisponen al cáncer de pulmón en individuos fumadores, por lo que hay que tener especial precaución de no recomendar la toma de suplementos vitamí­nicos que los contengan en individuos fumadores que no tengan la intención de dejar de fumar.

Advertencias y precauciones especiales en el empleo de Fármacos a base de retinoides

La vitamina A deberí­an prescribirla sólo facultativos con experiencia en el uso de retinoides sistémicos. De hecho los dermatólogos, que utilizan frecuentemente estas sustancias en el tratamiento del acné a dosis superiores a las Cantidades Diarias Recomendadas, recomiendan controlar la función hepática antes y un mes después de comenzar el tratamiento y, posteriormente, a intervalos trimestrales.

También se deben controlar los niveles en ayunas de los lí­pidos séricos (antes y un mes después de comenzado el tratamiento, así­ como al cabo de 3 ó 4 meses de su administración.). Se han comunicado casos de depresión así­ como de empeoramiento en pacientes con antecedentes de depresión. Así­ mismo, habrá que tener especial cuidado con el manejo de las heridas o abrasiones dermatológicas. En pacientes de alto riesgo (diabetes, obesidad, alcoholismo o con alteraciones del metabolismo lipí­dico) puede ser necesario realizar controles más frecuentes. En los diabéticos habrá que hacer controles de la glucemia más estrictos, ya que se han comunicado casos de hiperglucemia en ayunas en pacientes que toman estos suplementos vitamí­nicos.

Bases para la recomendación de la toma de Vitamina A en la Retinosis Pigmentaria

La primera razón importante para recomendar la toma de esta sustancia fueron los resultados del Ensayo clí­nico del Nacional Eye Institute (NEI) randomizado, controlado doble ciego que incluyó a 601 pacientes que fueron revisados a lo largo de 4-6 años.

El 95% de los pacientes concluyeron el estudio. En el se observó que la Vit A a dosis de 15.000 IU/dí­a (= 4.500 &#181gr retinol/dí­a) reduce la pérdida de la amplitud en el Electroretinograma 30Hz flicker y proporciona 7 años adicionales de visión útil si se inicia la toma de vitaminas a los 32 años. Al mismo tiempo se observó que la vitamina E mostraba un efecto adverso en la evolución de la RP, pues los resultados sugerí­an que la tasa media de degeneración parecí­a más rápida en los pacientes que recibí­an 400 UI/dí­a de Vitamina E. Debemos recordar que la dosis de palmitato de Vitamina A sugerida en este estudio no parece tóxica en adultos, pero también que no se sabe qué pasarí­a tomando estas cantidades durante décadas.

También sabemos que la vitamina A es beneficiosa en Retinitis pigmentaria secundaria a Abetalipoproteinemia (en este caso sí­ se recomienda tratamiento con 300UI/kg/dí­a de retinol al dí­a ya que existe déficit de esta vitamina, junto con la toma de vitaminas E y K, y ácidos Omega3), aunque este tipo de Retinosis pigmentaria sindrómica no es muy frecuente. Además, hay que recordar que algunos pacientes con Retinitis pigmentosa tienen un metabolismo anormal de la vitamina A, como los enfermos con mutaciones RPE 65 y mutaciones en CRALB (Cellular Retinaldehyde-Binding Protein, una proteí­na trasportadora de la Vitamina A hacia los fotorreceptores). Por ello este grupo de pacientes se puede beneficiar especialmente de la toma de suplementos vitamí­nicos de Vitamina A. Lo ideal serí­a hacer nuevos estudios para intentar correlacionar el genotipo y/o el fenotipo de la enfermedad con el efecto terapéutico para intentar definir qué pacientes son los mejores candidatos para esta terapia.

La vitamina A también ha mostrado tener un efecto beneficioso también en la Distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby, una rara enfermedad autonómica dominante causada por mutaciones en el TIMP-3 (Inhibidor Tisular de Metaloproteinasas-3). En ella los sí­ntomas de mala visión nocturna y mala adaptación a la oscuridad suelen mejorar con estos suplementos vitamí­nicos.

Por último, algo extraordinariamente importante es que la vitamina A está contraindicada en otra enfermedad hereditaria que es la Enfermedad de Stargardt «Fundus Flavimaculatus» y en general en mutaciones en ABCA4 que pueden producir también algunas distrofias de conos y bastones, ya que parece que la enfermedad puede empeorar con la toma de este tipo de suplementos vitamí­nicos.

Problemas de Comercialización en España

La vitamina A se puede encontrar comercializada en forma de complementos vitamí­nicos o bien como un auténtico medicamento con utilidad terapéutica.

Entre los comercializados como medicamentos que se pueden utilizar en el tratamiento de distintas enfermedades encontramos fármacos pensados para estados de deficiencia de vitamina A que en pacientes sin este déficit provocarí­an efectos adversos por hipervitaminosis.

Por su parte, los suplementos vitamí­nicos no se consideran fármacos como tales en nuestro paí­s puesto que no se les reconocen propiedades curativas. Pero lo más importante es que la legislación española no permite comercializar suplementos vitamí­nicos con cantidades que superen las CRD (BOE núm. 246: 18925 REAL DECRETO 1275/2003, de 10 de octubre, relativo a los complementos alimenticios; Artí­culo 12, Disposición adicional 2ª).

Para la Vitamina A se fija esa cantidad en 800&#181gr retinol (BOE núm. 246: 18925 REAL DECRETO 1275/2003, de 10 de octubre, relativo a los complementos alimenticios; Anexo 3). or lo tanto si uno quiere usar cantidades de Vitamina A como las que contempla el ensayo clí­nico publicado por Berson (15.000 UI = 4.500&#181gr retinol), se necesitarí­a que un laboratorio farmacéutico propusiera la aparición de esta nueva especialidad farmacéutica como un medicamento y justificar el beneficio ante el Ministerio de Sanidad y Consumo en una o varias enfermedades (en este caso en la Retinosis Pigmentaria), con toda la burocracia administrativa que ello supone y no parece que ninguna casa comercial esté dispuesta a ello en este momento.

Lamentablemente en nuestro paí­s los únicos medicamentos que actualmente figuran en el Vademécum Internacional que superan las CDR son medicamentos pensados para el tratamiento de problemas relacionados con deficiencias de Vitamina A y que superarí­an las cantidades tóxicas en pacientes que no padeciesen una hipovitaminosis. Por otra parte, los suplementos vitamí­nicos disponibles en el mercado español y que contienen Vitamina A en las CDR contienen también vitamina E (que recordemos mostró un efecto perjudicial para la Retinosis). Por todo ello, resulta difí­cil recomendar un preparado comercial especí­fico a los pacientes afectos de Retinosis Pigmentaria en nuestro paí­s. Sin embargo, en distintos paí­ses del continente americano, en Australia o en el Reino Unido sí­ se encuentran comercializados productos con esas cantidades de vitamina A que se pueden comprar incluso fuera de las farmacias.

¿Qué es el DHA o ácido Omega3?

El ácido Docosahexaenoico (DHA; 22:6Omega3) es el ácido graso Omega 3 más largo, insaturado y con mayor relevancia clí­nica en oftalmologí­a.

Comprende un pequeño porcentaje (14%) del total de los ácidos grasos de las membranas de la mayorí­a de los tejidos humanos; sin embargo supone un 30-40% de los ácidos grasos de las membranas de los segmentos externos de los fotorreceptores de la retina humana.

La alta concentración de este ácido graso insaturado puede aumentar la fluidez de la membrana y también puede modificar la movilidad de proteí­nas vitales y la actividad de algunos enzimas retinianos. De hecho, deficiencias de los ácidos grasos Omega 3 producen anomalí­as en el electroretinograma de ratas, cerdos y monos. Esta sustancia es particularmente importante en el desarrollo neural y de la retina en los tres meses de embarazo y el primer año de vida. Los bajos niveles plasmáticos de DHA en niños se han asociado con retraso en la maduración del ERG, así­ como con menores agudezas visuales por lo que actualmente se suplementan las leches infantiles con DHA. Con la adición de 22mg/kg/dí­a a las leches infantiles no se observaron efectos adversos, por lo que esta dosis parece segura.

¿Sirve para algo tomar Omega 3 junto con la vitamina A en Retinosis pigmentaria?

Un estudio de Hoffman sugiere que el DHA podrí­a tener efecto beneficioso en retinitis pigmentosa ligada a X en la que previamente habí­a encontrado que existí­a una disminución en los niveles sanguí­neos de esta sustancia que parece deberse a una reducción de la biosí­ntesis de la misma. Por ello, realizaron un ensayo clí­nico randomizado controlado en los pacientes con retinosis que tení­an este modo de herencia y parece que la toma de 400 mg de DHA ayudaba a preservar la función de bastones en pacientes menores de 12 años, y la función de conos en los mayores de 12 años. No se identificaron problemas de seguridad en un ensayo que duró 4 años utilizando estas dosis.

Otros estudios sugieren que los niveles de DHA también pueden ser bajos en otros tipos de Retinosis pigmentarias, por ejemplo en los que tienen mutaciones en rds/periferina.

Eliot Berson de la Escuela de Sanidad de la universidad de Massachussets, en Boston ha pubicado recientemente un estudio en que demostró que la administración de DHA en pacientes que estaban tomando Vitamina A no enlentece la progresión de la retinosis pigmentaria en general pues no se observaron diferencias con el grupo control. Sin embargo, un grupo de pacientes que no tomaban Vitamina A previamente mostraron un mayor enlentecimiento durante los primeros dos años si a la ingesta de Vitamina A se añadí­a el DHA. Los efectos aditivos del omega3 en la ralentización de la enfermedad desaparecí­an al cabo de 3 años.

Bibliografí­a

1. Berson EL, Rosner B, Sandbert MA, et al. A ramdomized trial of Vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1993; 111: 761-772.
2. Berson EL, Rosner B, Sandbert MA, et al. Further evaluation of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment: subgroup analyses. Arch Ophthalmol. 2004;122:1306-14.
3. Berson EL, Rosner B, Sandbert MA, et al. Clinical trial of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment. Arch Ophthalmol. 2004; 122: 1297-1305.
4. Hoffman DR, DeMar JC, heird WC, et al. Impaired synthesis of DHA in patients with X-linked retinitis pigmentosa. J Lipid Res 2001; 42: 1395-1401.
5. Hoffman DR, Locke KG, Wheaton DH, et al. A randomized, placebo-controlled clinical trial of docosahexaenoic acid supplementation for X-linked retinitis pigmentosa. Am J Ophthalmol. 2004; 137: 704-718.
6. Wheaton DH, Hoffman DR, Locke KG, et al. Biological safety assessment of docosahexaenoic acid supplementation in a randomized clinical trial for X-linked retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 20A?c??????????03; 121: 1269-78.
7. O´Neill ME, Carroll Y, Corridan B, et al. A European carotenoid database to asses carotenoid intakes and its use in a five-country comparative study. Br J nutr 2001; 85: 499-507.
8. Richer S, Stiles W, Statkute L, et al: Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic age-related macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial). Optometry 2004, 75: 1-15.
9. Stahl W. Macular carotenoids: lutein and zeaxanthin. Dev ophthalmol 2005, 38 : 70-88.
10. Hogg R, Chakravarthy U. Mini-review. AMD and micronutrient antioxidants. Curr Eye Res 2004; 29: 387-401.
11. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, betacarotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report nº8. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1417-1436.
12. Bone Ra, landrum JT, Guerra LH, et al. Lutein and zeaxanthin dietary supplements raise macular pigment density and serum concentration of these carotenoids in humans. J Nutr 2003; 133: 992-998.
13. Olmedilla B, Granado F, blanco I, et al. Lutein, but not alpha-tocoperol, supplementation improves visual function in patients with age-related cataracts: A 2-year double-blind, placebo-controlled pilot study. Nutrition 2003; 19: 21-24.
14. Mares JA, La Rowe TL, Blodi BA. Doctor, what vitamins should I take for my eyes?. Arch Ophthalmol 2004; 122: 628-635.
15. Mozaffarieh M, Sacu S, Wedrich A. The role of the carotenoids, lutein and zeaxanthin, in protecting agains age-related macular degeneration: A review based on controversial evidence. Nutr J 2003; 2: 20.
16. Fliesler SJ, Anderson RE. Chemistry and metabolism of lipids in the vertebrate retina. Prog Lipid Res. 1983; 22: 79-131.