La retinosis pigmentaria (RP) es el diagnóstico más frecuente en la clínica de genética oftálmica. Las mujeres con RP suelen ser diagnosticadas durante sus años reproductivos, lo que plantea importantes desafíos para la planificación familiar. Los efectos del embarazo en la progresión de la RP es una preocupación que a menudo no tiene respuesta para estas pacientes.
Se incluyeron en este estudio mujeres que asistieron al Moorfields Eye Hospital (Londres, Reino Unido) y cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: (1) tuvieron su visita más reciente a los 30 años o más, (2) fueron diagnosticadas con RP, (3) tenían información en sus registros médicos sobre haber tenido hijos y (4) se encontró que tenían variantes bialélicas raras o probablemente causantes de enfermedades en USH2A .
Métodos
La cohorte se dividió en mujeres nulíparas y multíparas, y se realizaron regresiones de Cox multivariadas ajustando los efectos de confusión múltiples. Un análisis posterior también incluyó como variable el número de hijos.
Principales medidas de resultados
Criterios de gravedad de RP basados en la agudeza visual (AV) y el ancho de la zona elipsoide (ZE), y registro nacional de discapacidad visual.
Resultados
Se incluyeron en el estudio un total de 142 mujeres, 98 multíparas (69%) y 44 nulíparas (31%). En el grupo de multíparas, el 21% tenía edema macular cistoide (EMC) que requería tratamiento y el 46% tenía cataratas o eran pseudofáquicas, frente al 18% con EMC y el 59% con cataratas en las nulíparas. Las mujeres tenían una mediana de 2 hijos. Solo se encontró una asociación significativa en las mujeres multíparas que tenían 3,04 (1,23-7,48) veces más riesgo de tener una AV peor que LogMAR 0,7 que las nulíparas ( P = 0,016), después de ajustar por edad inicial, fenotipo, estado del cristalino y EMC.
Conclusiones
Este es el primer estudio objetivo a gran escala que analiza los efectos del embarazo en mujeres con RP confirmada genéticamente. Las mujeres con RP asociada a USH2A que tuvieron hijos parecieron tener 3,04 veces más riesgo de alcanzar una agudeza visual por debajo de 20/100 que aquellas que no tuvieron hijos. Es posible que otros factores además de la degeneración de la retina estén afectando la visión central y causando este mayor riesgo. En nuestra cohorte no se encontró una asociación significativa entre una pérdida más rápida o más lenta de la EZ y el embarazo. Creemos que estos hallazgos serán relevantes para todas las mujeres con RP que estén considerando formar una familia; aunque se necesitan más estudios.
INTRODUCCIÓN
El embarazo induce cambios fisiológicos significativos que afectan la función y el metabolismo de todos los sistemas corporales, que son cruciales para el desarrollo fetal. 1 Algunos de los cambios más importantes incluyen el aumento del volumen plasmático y del gasto cardíaco, 2 la hiperfiltración glomerular (que afecta la depuración de fármacos y el equilibrio electrolítico), 3 el aumento del volumen corriente y la reducción de la capacidad pulmonar residual, 4 y cambios endocrinos importantes liderados por el estrógeno, la progesterona, la hormona gonadotropina coriónica humana y el lactógeno placentario humano, que alteran la sensibilidad a la insulina y la función tiroidea.
Los cambios y complicaciones oculares que pueden ocurrir durante el embarazo incluyen engrosamiento corneal, 6 disminución de la presión intraocular, 7 retinopatía relacionada con hipertensión gestacional y neuropatía óptica, desprendimiento de retina seroso y coriorretinopatía serosa central. 8 La paridad también se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar cataratas. El embarazo y la lactancia pueden influir en el manejo de afecciones oculares preexistentes, como glaucoma, retinopatía diabética y trastornos hereditarios de la retina (IRD) como retinitis pigmentosa (RP); en términos de medicación adecuada (glaucoma y edema macular cistoide asociado a RP [CMO]), y progresión acelerada de la enfermedad en la retinopatía diabética.
La RP es el diagnóstico más común en la clínica de genética oftálmica, caracterizada clásicamente por constricción del campo periférico, ceguera nocturna y visión central mantenida hasta etapas tardías de la enfermedad. Las mujeres con RP a menudo son diagnosticadas durante la edad laboral y fértil, lo que plantea desafíos significativos al momento de tomar decisiones que cambian la vida, como elegir una carrera y planificar una familia. 11 Además, los pacientes con IRD a menudo experimentan CMO, que puede disminuir su agudeza visual (AV) o sensibilidad al contraste. 12 Esto a menudo se maneja con medicamentos tópicos u orales como dorzolamida, brinzolamida y acetazolamida; todos estos son medicamentos de categoría C, lo que significa que se pueden administrar a mujeres embarazadas si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto.
Se considera que el embarazo normal es un estado leve de estrés oxidativo, cuyo equilibrio se exacerba durante las complicaciones. El hiperestrogenismo único que ocurre durante el embarazo puede presentar desafíos para las condiciones preexistentes, incluidas las de etiología genética. En este estudio, pretendemos explorar una pregunta común en la práctica clínica: ¿la RP empeorará o aumentará su tasa de progresión durante o después del embarazo? Se analizan en detalle las posibles asociaciones, considerando múltiples características de confusión y, en última instancia, arrojando luz sobre este importante tema.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño del estudio y participantes
Se incluyeron mujeres que asistieron al Moorfields Eye Hospital (MEH, Londres, Reino Unido) y cumplieron con todos los siguientes criterios de inclusión: (1) tuvieron su visita más reciente a los 30 años o más, (2) fueron diagnosticadas con una enfermedad renal crónica, (3) tenían información en sus registros médicos sobre tener hijos y (4) se encontró que tenían variantes bialélicas raras o probablemente causantes de enfermedades en USH2A a través de secuenciación de próxima generación dirigida basada en paneles, secuenciación del exoma o secuenciación del genoma. Los pacientes se identificaron a través de la base de datos de enfermedades oculares hereditarias en MEH, incluidos los pacientes que asistieron a MEH entre 1950 y 2024. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. El comité de ética local proporcionó la aprobación ética y el estudio respetó los principios de la Declaración de Helsinki.
Se eligió USH2A por ser el gen más común que causa tanto RP aislada como síndrome de Usher (USH; RP con discapacidad auditiva) en MEH, y para limitar el efecto de confusión de diferentes genotipos. Teniendo en cuenta que los individuos con USH a menudo tienen un fenotipo retiniano más severo que aquellos con IRD aislada, los resultados se ajustaron para evitar un efecto de confusión. Los pacientes que tenían hijos después de su última visita en MEH ( n = 2) se consideraron sin hijos para los fines del estudio.
Resultados
Los datos relevantes de los pacientes se obtuvieron de los registros médicos electrónicos y de los sistemas de software de imágenes. Para cada una de las métricas descritas a continuación, se tuvo en cuenta el tiempo transcurrido desde la primera visita al hospital hasta que se produjo el evento o la última vez que se vio al paciente.
Se registró la agudeza visual corregida según Snellen (AVMC) y se convirtió a LogMAR con fines estadísticos. La visión de contar dedos corresponde a LogMAR 1,98, el movimiento de la mano a LogMAR 2,28, la percepción de la luz a LogMAR 2,7 y la ausencia de percepción de la luz a LogMAR 3,0. Las mediciones cuantitativas en la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (OCT, Heidelberg Spectralis, Heidelberg Engineering, Inc.) consistieron en medir el ancho de la zona elipsoide (ZE) en el escaneo foveal.
Los criterios de gravedad de la RP se basaron en Iftikhar et al., utilizando los siguientes rangos de agudeza visual corregida (MAVC): 20/32 o peor (LogMAR 0,2 o superior), 20/40 o peor (LogMAR 0,3 o superior), igual a 20/100 o peor (LogMAR 0,7 o superior) y peor que 20/100 (LogMAR mayor que 0,7). Para las puntuaciones de EZ, los umbrales fueron si la línea EZ ocupaba ≥15° de la exploración de la línea foveal, ≥10°, ≥7° o ≥5°. También consideramos si EZ >600 µm (∼2°), que es un umbral que se ha asociado con un mejor pronóstico visual después de la cirugía de cataratas en pacientes con RP. Además, también se tuvo en cuenta la edad en el momento de la inscripción en el registro nacional de discapacidad visual. En el Reino Unido, los pacientes generalmente se registran como discapacitados visuales (SI, parcialmente videntes) si les falta una gran parte de su campo visual o si su agudeza visual corregida (MAVC) es ≤ 6/24 con una reducción moderada del campo visual. Para ser registrados como discapacitados visuales graves (SSI, ciegos), el campo visual debe estar significativamente reducido o la MAVC debe ser <6/60 con una reducción del campo visual ( https://www.gov.uk/government/publications/guidance-published-on-registering-a-vision-impairment-as-a-disability ). Los pacientes que fueron registrados directamente como SSI, sin haber sido previamente SI, no fueron tomados en consideración para el análisis estadístico de SI, sino que fueron incluidos solo para SSI.
Análisis de datos
Para todas las métricas descritas anteriormente, la asociación entre el estado de paridad (paridad y nulípara) y las métricas anteriores se evaluó mediante una regresión de Cox univariable y multivariable, ajustada por (1) edad al inicio, (2) RP aislada versus USH, (3) catarata/pseudofaquia visualmente significativa y (4) presencia de CMO que requirió tratamiento. Los resultados del tiempo hasta el evento se informaron mediante un análisis de supervivencia estándar basado en el método de Kaplan-Meier.
Se realizó un análisis adicional únicamente en el grupo de mujeres páridas, donde el número de hijos se modeló de forma continua y categórica (≤2 vs >2) y la asociación entre el número de hijos y las métricas se evaluó utilizando una regresión de Cox multivariable, ajustada por (1) edad al inicio, (2) RP aislada versus USH, (3) catarata/pseudofaquia y (4) presencia de CMO que requirió tratamiento.
El análisis estadístico se realizó con GraphPad Prism 9.4.1 (GraphPad Software) y STATA 18.0 (StataCorp). El umbral de significación se estableció en P < 0,05.
RESULTADOS
Se evaluaron 168 mujeres con IRD asociada a USH2A para determinar su elegibilidad. Ciento cuarenta y dos mujeres (84,5 %) cumplieron con todos los criterios de inclusión y fueron incluidas en el estudio. Noventa y ocho mujeres eran multíparas (69 %) y cuarenta y cuatro nulíparas (31 %, Tabla 1 ). Ciento treinta y seis (96 %) tenían exploraciones OCT y ancho de EZ disponible.
[NOTA: No se incluyen tablas, cuadros y datos, que pueden consultarse en la publicación original de la que se aporta la fuente.]
DISCUSIÓN
Estudios recientes muestran que puede haber desequilibrios sexuales significativos en la IRD, siendo la distrofia macular asociada a BEST1 más común en hombres que en mujeres, y la distrofia macular asociada a EFEMP1 que afecta a más mujeres que hombres. En particular, para la enfermedad de Stargardt ABCA4 , se encontró que las mujeres tenían una mayor proporción de alelos más leves que los hombres, lo que establece una asociación potencial entre el sexo y la variabilidad fenotípica. Esto sugiere que el sexo es una variable potencial modificadora de la enfermedad en la IRD, y que las células de la retina se ven afectadas por la actividad hormonal.
Hay información limitada sobre los efectos del embarazo en la RP, la mayoría basada en informes de pacientes, donde hasta el 10% de las pacientes sintieron una progresión más rápida de la enfermedad durante el embarazo, que permaneció después del parto. Un informe antiguo comenta sobre un escotoma ligeramente deprimido en una paciente con una degeneración retiniana pericentral, sin embargo, sin pruebas genéticas o una historia oftálmica completa, el diagnóstico inicial de esta paciente es incierto.
En este estudio, encontramos una asociación entre tener hijos y tener un mayor riesgo de alcanzar peores niveles de agudeza visual corregida (AVC) en mujeres con DRI asociada con variantes USH2A . Después de ajustar por posibles factores de confusión como el fenotipo, la edad al inicio, las cataratas y el CMO que pueden haber quedado sin tratar debido al embarazo o la lactancia, el mayor riesgo en mujeres que han tenido hijos persistió. También se observó un riesgo no significativo pero consistentemente mayor de un fenotipo más severo en casi todos los eventos al analizar el número de hijos como una variable continua. El hecho de que el cambio significativo solo se observara en la AVC puede indicar que esto podría ser potencialmente secundario a otras complicaciones oculares relacionadas con el embarazo, como cambios sutiles en el cristalino o en la superficie ocular. El ancho de la EZ es una forma clásica de monitorear la progresión de la enfermedad anatómica en la RP. Con tendencias variables en los datos con respecto a la EZ y los hijos, no se puede hacer una asociación clara de que el embarazo afecte directamente a la progresión estructural de la RP.
Una situación posiblemente similar se observó en la fibrosis quística, una enfermedad progresiva hereditaria, en la que el embarazo no pareció acelerar la progresión de la enfermedad per se, pero posiblemente condujo a más visitas relacionadas con la enfermedad, exacerbaciones pulmonares y disminución de la calidad de vida. Se pensó que estos eran secundarios a los desafíos físicos y emocionales de la maternidad en el autocontrol de la enfermedad. Es posible que las células externas de la retina se vean afectadas por el estrés oxidativo asociado al embarazo. Sin embargo, también es muy plausible que las mujeres que han tenido hijos con RP puedan correr el riesgo de tener una experiencia visual más pobre secundaria a trastornos concomitantes que afectan el eje visual, como cataratas no significativas, ojo seco o engrosamiento corneal, entre otros.
Los puntos fuertes del estudio son el gran número de mujeres con IRD asociado a USH2A , su largo período de seguimiento y la historia oftálmica detallada con evaluación multimodal.
Algunas de las limitaciones del estudio incluyen su naturaleza retrospectiva, compleja y del mundo real con múltiples escenarios (por ejemplo, algunas mujeres se sometieron a una cirugía de cataratas frente a otras que estaban siendo monitoreadas, algunas tuvieron hijos antes de su visita inicial en MEH frente a otras que dieron a luz mientras eran nuestras pacientes), lo que lleva a posibles efectos de confusión. Además, los pacientes podrían haber sido registrados como SI y SSI en otra parte del Reino Unido por su oftalmólogo local, y esta información podría haber pasado inadvertida en los registros médicos de MEH. Aunque no se recogió la etnia y el estado socioeconómico, el estudio se ajustó adecuadamente a otras variables clave que se sabe que influyen en el resultado. Para mitigar el sesgo de selección, elegimos el gen más común en MEH para causar RP, USH2A , maximizando nuestras posibilidades de tener una población de pacientes diversa.
En conclusión, este es el primer estudio que realiza un análisis objetivo a gran escala de los efectos del embarazo y la maternidad en mujeres con RP confirmada genéticamente. Las mujeres con RP asociada a USH2A y USH que tuvieron hijos parecen tener 3,04 veces más riesgo de alcanzar una agudeza visual corregida por debajo de 20/100 que aquellas que no tuvieron hijos. En nuestra cohorte no se observó una asociación significativa entre una pérdida más rápida o más lenta de la EZ y el embarazo. Es posible que otros factores además de la degeneración de la retina estén afectando la visión central y causando este aumento del riesgo. Si bien se necesitan estudios adicionales a gran escala para confirmar los resultados de esta investigación, los hallazgos ofrecen información valiosa para las mujeres con RP y DRI que están considerando formar una familia. Estos resultados iniciales pueden ayudar a informar su proceso de toma de decisiones y guiar las conversaciones con los proveedores de atención médica.