Tesis doctoral, “Activación de la microglía en la degeneración de la retina y su modulación mediante agentes antiapoptóticos e inflamatorios”.

Tesis doctoral: “Activación de la microglía en la degeneración de la retina y su modulación mediante agentes antiapoptóticos e inflamatorios”.
Doctorada: María Agustina Noailles Gil

Directores: Dr. Nicolás Cuenca Navarro y Dr. Pedro Lax Zapata.

Departamento de Fisiología, Genética y Microbiología.

Miembros del tribunal:
Presidente: José Manuel Ramírez
Secretaría: Isabel Pinilla
Vocal: Ignacio Santiago Álvarez Miguel

Resumen: Tanto la activación microglial como la neuroinflamación son procesos activamente implicados en la progresión de un gran número de enfermedades neurodegenerativas de la retina como la retinosis pigmentaria. La comprensión del mecanismo de activación microglial y su modulación podrían aportar importantes avances en el tratamiento de estas enfermedades.

Resumen + Hipótesis: La neuroinflamación es un mecanismo celular coordinado que se desarrolla en respuesta al daño tisular. Una regulación adecuada de dicho proceso tiene como finalidad la recuperación del daño, sin embargo, una neuroinflamación desregulada puede desencadenar una lesión secundaria. La neuroinflamación es un proceso estrechamente relacionado con la progresión de varias enfermedades neurodegenerativas retinianas como son la retinosis pigmentaria (RP), la degeneración macular asociada a la edad o el glaucoma. Las células microgliales están profundamente implicadas en el proceso neuroinflamatorio, no obstante, en la actualidad todavía se desconocen los mecanismos concretos que determinan los efectos neuroprotectores o citotóxicos de la microglía en el transcurso de una enfermedad neurodegenerativa. Por lo tanto, en el desarrollo de posibles terapias resulta capital tener en cuenta la función y actividad de las células microgliales, ya que este tipo de célula glial podría determinar el fracaso o el éxito de cada tratamiento. Basándose en las consideraciones mencionadas anteriormente, los objetivos de esta tesis doctoral son los siguientes:

1. Estudiar la progresión de la activación microglial a lo largo de la vida de un modelo animal de RP (rata P23H) y establecer si tras la muerte de las células fotorreceptoras de la retina, el estado inflamatorio persiste (Capítulo 1).

2. Evaluar si la utilización de un compuesto neuroprotector como el ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) en un modelo animal de RP (rata P23H), es capaz de reducir la activación microglial, modificar su patrón de expresión y retrasar la pérdida de células fotorreceptoras (Capítulo 2).

3. Determinar si una infección fúngica sistémica provocada por Candida albicans, puede desencadenar una activación microglial en la retina del ratón C57BL/6J (Capítulo 3).

4. Determinar La estimulación crónica de la respuesta inflamatoria mediante lipopolisacárido agrava el proceso degenerativo de la retina de la rata P23H. (Capitulo 4).

Las principales conclusiones de la tesis son las siguientes:

1.- En un modelo de retinosis pigmentaria P23H, el estado inflamatorio de la retina se mantiene a lo largo de la vida de la rata, incluso después de la pérdida de la población de fotorreceptores. Este estado inflamatorio afecta a la esclera, coroides y cuerpo ciliar.

2.- El TUDCA en las ratas P23H reduce el número y la activación de las células de la microglía. Este hecho confiere nuevos efectos anti-inflamatorios al TUDCA, que tendrían potenciales implicaciones terapéuticas en las enfermedades neurodegenerativas de la retina, incluyendo la retinosis pigmentaria.

3.- La infección sistémica por Candida albicans es capaz de activar a la microglía retiniana, provocando un incremento en el número de células microgliales en la retina y en el cuerpo ciliar de los ratones infectados. Por ello, las infecciones sistémicas deben considerarse como un factor de riesgo para pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas de la retina.

4.- El exacerbamiento crónico de la respuesta inflamatoria inducido por lipopolisacárido provoca la aceleración de procesos neurodegenerativos en la retina de un modelo de retinosis pigmentaria.