Dra. Rosa María Coco Martín, Investigadora del Instituto Universitario de Oftalmolobiología Aplicada (IOBA).
1.-Mutaciones en ABCA4: Enfermedad de Stargardt (STDG1)
Actualmente fundus flavimaculatus (FF) y enfermedad de Stargardt (STDG) son términos que se pueden usar unidos (FF/STGD) para nombrar un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina ocasionados por mutaciones en un mismo gen, el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4) localizado en el cromosoma 1p, cuyo modo de herencia es AR. Hasta el 6% de la población tiene mutaciones en este gen en al menos uno de sus dos cromosomas 1, lo que la convierte en la segunda enfermedad hereditaria de la retina más frecuente tras la RP y en la distrofia macular más frecuente que existe con una prevalencia de 1 de cada 10.000 individuos.
En 1997 se identificó el gen ABCA4 como el responsable del FF/STGD. Con posterioridad se ha comprobado que las mutaciones en ABCA4 pueden causar también otras enfermedades hereditarias de la retina como la RP y las CORD. Este gen (previamente denominado ABCR) codifica una proteína implicada en el transporte ATP dependiente de retinoides desde los fotorreceptores hasta el EPR. Si este transporte falla se produce un aumento de los depósitos de un fluoróforo de lipofucsina, el N-retinylidene-N-retinylethanolamine (A2E) a nivel del EPR. Parece que esta acumulación dañaría al EPR lo que induciría una degeneración posterior de los fotorreceptores.
Esta enfermedad tiene un fenotipo heterogéneo con una edad de comienzo variable y distintos grados de severidad. Son precisamente las variantes de comienzo tardío (>40-45años) las que pueden confundirse con DMAE. El 50% de estas se deben a mutaciones en un solo alelo de ABCA4, pero mutaciones que provocan un fallo importante en el funcionamiento de la proteína. Algo frecuente en esta variante es que la fóvea se encuentra preservada bastante tiempo lo que permite conservar la visión hasta edades avanzadas.
La presencia de flecks amarillos que dejan una zona de retina sana alrededor del nervio óptico, la elevada autofluorescencia de fondo, junto con la presencia de silencio coroideo, permiten sospechar esta enfermedad, algo que puede confirmarse mediante el diagnóstico genético.
La realización de técnicas de rehabilitación visual y el uso de ayudas visuales en este grupo de pacientes suelen ser un éxito, por lo que hay que recomendarlo encarecidamente. Además, hay que tener en cuenta que afecta a pacientes muy jóvenes que pueden necesitar ayudas en su escolarización.
Es especialmente importante recomendar la utilización de filtros de absorción selectiva tipo Corning®, ya que además de mejorar la adaptación a la oscuridad propia de esta enfermedad, podrían disminuir la acumulación de material anómalo a nivel del EPR, retrasando el daño que éste ocasiona. Esto se recomienda porque se sabe que la exposición a la luz de las células de EPR cargadas de A2E in vitro muestra una propensión de estas células a la apoptosis especialmente si se usa la luz azul. Se ha demostrado que durante la irradiación de este EPR con luz a 430nm se producen radicales de oxígeno que reaccionan con el A2E generando epóxidos y se ha observado que
estos epóxidos tienen tendencia a reaccionar con el DNA con posibilidades de dañarlo. Además, se sabe que la síntesis de A2E puede ser bloqueada colocando a un ratón abca4-/- en oscuridad total. Por ello insistimos que parece que la utilización de filtros de absorción selectiva que protegen de la luz excesiva, y eliminan fundamentalmente las longitudes de onda corta parece más que recomendable en estos enfermos.
Además, y por otra parte, es importante recordar que la toma de β-carotenos (Provitamina A) y Retinol (Vitamina A) está formalmente contraindicada ya que el acúmulo de A-2E podría aumentar si aumenta la cantidad de sustratos en la reacción molecular anómala ya descrita al explicar la patogenia de la enfermedad. Por todo ello, merece la pena revisar muy bien el tipo de vitaminas antioxidantes que toman estos pacientes, y en ningún caso permitir que tomen derivados de vitamina A.
Estos pacientes son también más propensos a presentar lesiones secundarias a traumatismos oculares, y así se han descrito la aparición de edema de Berlin sostenido o de cambios degenerativos extensos del EPR con fibrosis subrretiniana, por lo que hay que recomendarles que eviten actividades en que puedan producirse contusiones oculares. Por último, resulta reconfortante saber que se está ensayando ya la terapia génica en animales de experimentación para esta enfermedad, parece que esta terapia sí consigue reducir los niveles de A2E en el ratón, por lo que los resultados pueden ser calificados de esperanzadores.
2.- Distrofia Coroidea Areolar Central (CACD)
La Distrofia Coroidea Areolar Central (CACD) es una distrofia macular de herencia autosómica dominante caracterizada por la pérdida de la coriocapilar en un área circunscrita que afecta a la región foveal y parafoveal que, a priori, no se asocia a drusas o flecks, aunque existen excepciones.
En esta enfermedad se ha encontrado ligamiento al cromosoma 17p13, región en que se encuentran varios genes cuyas mutaciones causan enfermedades hereditarias de retina; además de mutaciones en el gen periferina/RD, pedigrees que pueden asociar drusas; y probablemente hay más genes aún no identificados.
Deutman en una serie larga de pacientes describió 4 estadíos clínicos: 1) despigmentación
moteada fina y leve parafoveal, comienzo edad adulta sin síntomas; 2) moteado rodeando la fóvea; 3) aparecen gradualmente áreas redondas u ovales de atrofia geográfica (ausencia de coriocapilar) simétricas, bien delimitadas, inferiores a 3-4 diámetros papilares y sin afectación foveal; y 4) ya hay atrofia de la retina en área macular.
El diagnóstico puede ser difícil en estadíos iniciales, porque los cambios maculares son inespecíficos y puede existir solamente un moteado sin otros signos de enfermedad. El inicio de la enfermedad se produce en la 4ª-5ª décadas de la vida y se conserva una AV de 0,1 hasta edades avanzadas. Por ello, muchos de ellos están mal diagnosticados de ARMD seca o atrófica. Con el tiempo aparecerá un reflejo tapetoretiniano y finalmente un área circunscrita de atrofia del EPR. En muchos casos, hay un borde marcado que separa la retina sana de la enferma, y es muy típico que persista una pequeña isla central de 1-2º rodeada por una zona de atrofia que produce un escotoma en anillo de los 20º centrales. La conservación de un islote foveal en un área de atrofia debe hacernos sospechar que estamos ante un caso de CACD.
La exploración con AF también puede ser útil en la CACD. En el estadío I se observa un aumento moteado de AF en el área parafoveal. En el estadío II, inicialmente se ve también esa hiperautofluorescencia moteada en una zona redonda u oval que aumenta en intensidad y tamaño. En el estadío III aparece un área extrafoveal bien definida de ausencia de AF que se corresponde con la atrofia observada en el FO. El estadío IV de CACD se caracteriza por afectación foveal de esa área de atrofia con la consecuente hipoautofluorescencia.
3.- Distrofias en Patrón (DP) del Epitelio Pigmentario
Las Distrofias en Patrón (PD) del Epitelio Pigmentario de la Retina (EPR) son enfermedades maculares hereditarias de herencia autosómica dominante caracterizadas por la acumulación de lipofucsina a nivel del EPR. Los estudios genéticos moleculares han contribuido a definir mejor esta entidad clínica. La mayor parte de las familias muestran mutaciones en periferina/RDS con la localización cromosómica 6p21.2-cen, sin embargo, se sabe que existe heterogeneidad genética. Como ya se ha señalado, mutaciones en periferina/ RDS pueden producir también RP o DCAC y en ese contexto se ha descrito que miembros de la misma familia presentan unos PD y otros RP aún siendo portadores de la misma mutación. Existe una variabilidad fenotípica considerable también en esta enfermedad lo que ha dado lugar a nomenclaturas variadas para la misma. Se pueden encontrar asociadas a otras enfermedades como la distrofia Miotónica, el Pseudoxantoma Elástico, el MIDD o la Melas.
a.- Distrofia Viteliforme del adulto o Distrofia foveomacular del adulto
En esta variedad es la más frecuente de todas y en ella se observa una lesión redonda/oval subrretiniana amarillenta con un tamaño de 1/3 del diámetro papilar, bilateral y simétrica, con EOG normal. La mayoría de los casos son esporádicos, pero los casos con mutación conocida se asocian a mutaciones en PRPH2, IMPG1, IMPG2 o Best1.
b.- Distrofia en patrón multifocal simulando Enfermedad de Stargardt o PseudoStargardt’s
Es la segunda más frecuente y cursa con varios flecks amarillentos en área macular que aparecen en pacientes mayores de 40 años. Se diferencia de la enfermedad de Stargardt en que no se observa silencio coroideo. Se debe a mutaciones en PRPH2.
c.- Distrofia en patrón en Alas de Mariposa
En esta variedad la pigmentación es central en forma de alas de mariposa. Frecuentemente se debe a mutaciones en PRPH2, aunque se ha visto ligamiento a 5q21.2-q33.2.
d.- Las variedades Distrofia Reticular y Fundus pulverulentus de las DP son muy raras.
En una misma familia se encuentran combinaciones de cualquiera de esos tipos descritos arriba, e incluso se han descrito combinaciones de estos fenotipos en los dos ojos del mismo paciente. Los hallazgos pueden no ser simétricos y la forma del patrón puede variar. Las figuras de pigmento pueden ser más evidentes en la AFG y el OCT, y los depósitos amarillentos suelen ser hiperautofluorescentes en la FAF. El ERG y el EOG suelen ser normales.
Aunque varios autores han sugerido que PD es relativamente benigna, algunas publicaciones describen familias en que sucede pérdida de visión tardía debido a atrofia del EPR o a CNV. En esta enfermedad los síntomas aparecen típicamente en la cuarta ó quinta décadas de la vida, refiriendo los pacientes una metamorfopsia leve o pequeñas disminuciones de la AV, pero no es infrecuente que se encuentre como un hallazgo casual en exploración rutinaria en pacientes asintomáticos.
4.- Drusas Dominantes (DD)
Las drusas hereditarias, drusas familiares o drusas dominantes (DD) son una enfermedad de herencia AD que muestra penetrancia completa y expresividad variable. Están causadas por un defecto metabólico poco claro del EPR que conduce a una acumulación de productos de desecho de la retina y del propio EPR a nivel de la lámina colágena interna de la membrana de Bruch. La enfermedad más importante con la que hay que hacer diagnóstico diferencial son las “drusas típicas” de la ARMD. Para ello tendremos que fijarnos en la historia familiar y la genética, pero también hemos de tener presente que las DD se caracterizan por la aparición precoz de drusas (a la edad de 20-30 años), que tienen un patrón diferente de distribución en el fondo de ojo (es más frecuente encontrar drusas en la mitad nasal del fondo) y que provocan una disminución más precoz de la AV en torno a los 50 años. El ERG es normal aunque se han descrito alteraciones leves en el EOG. Las imágenes de AF van a ser útiles en pacientes con drusas, permitiendo diferenciar las drusas hereditarias (con AF más marcada) de las secundarias a ARMD.
Respecto a los nombres utilizados para describirlas encontramos los siguientes epónimos: coroiditis de Hutchinson-Tay, coriorretinitis de Holthouse-Batten, coroiditis guttata, Degeneración retiniana cristalina, coroiditis familiar en panal de abeja de Doyne o Degeneración coloidea en panal de abeja y por último Malattia leventinese o drusas hereditarias dominantes. Si todas estas entidades se refieren a una misma enfermedad es algo que aún no está claro porque las publicaciones originales no son siempre de una calidad suficiente y la información clínica es incompleta.
Para empezar a describir los fenotipos de las DD, nos centraremos en un grupo de DD con un fenotipo muy peculiar que se ha denominado “drusas radiales autosómicas dominantes” que se han observado tanto en la coroiditis familiar de Doyne, descrita por Doyne en Inglaterra, como en la Malattia leventinese, descrita por Vogt en Suiza. Actualmente estas dos últimas enfermedades de penetrancia completa se consideran la misma enfermedad en base a los hallazgos de los estudios genéticos, pues en ambos fenotipos se ha identificado como responsable la mutación R345W en el gen EGF-containing fibrillin-like extracellular matrix protein 1 (EFEMP1, también conocida como fibulina 3) con la localización cromosómica 2p16-21.
En estas dos entidades aparecen drusas en el polo posterior y también nasal al nervio óptico en la 3ª década de la vida que pueden tener el aspecto de panal de abeja o tener una distribución radial respectivamente.
Así, en la Malattia leventinese hay drusas pequeñas de disposición radial en la periferia de la mácula con drusas grandes confluentes en el centro. Sin embargo las familias de Doyne muestran un acúmulo de grandes drusas que afectan a la mácula y se extienden alrededor del nervio óptico dando el típico aspecto en panal de abeja.
Para complicar más el panorama, algunos pacientes con Malattia leventinese muestran “formas abortivas”, con múltiples drusas grandes adyacentes el nervio óptico en ausencia de drusas maculares radiales. En ambos fenotipos se conserva una buena visión hasta edades medias de la vida por lo que pueden encontrarse las drusas en una exploración rutinaria. Pero a medida que la enfermedad avanzada se produce pérdida de visión severa, generalmente por atrofia retiniana en el polo posterior, siendo rara la CNV.
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h4>¿Cuándo realizar el diagnóstico genético en paciente con fenotipo similar a DMAE?
- Pacientes menores de 60 años
- Historia familiar positiva de DMAE
- Simetría típica de enfermedad hereditaria
- Pequeñas drusas fuera de arcadas
- Hiperautofluorescencia típica de los flecks amarillentos
- Concurrencia de otras enfermedades en el paciente o la familia: Diabetes, enfermedad renal o sordera principalmente.
Fuente: Revista Visión nº 45
Hola, tengo 60 años , hombre, y me han diagnosticado DMAE , A mi me gustaria saber por favor,
¿si puede haber sido causada por algun trumatismo?
Gracias
Hola Ricardo, la causa de la DMAE, como su nombre lo indica es la edad. Se ha visto que los pacientes con enfermedad macular presentan una recuperacion tardia de un traumatismo comparados con pacientes sin enfermedad macular.