La importancia de los modelos animales de retinosis pigmentaria en la lucha contra la enfermedad.

La retinosis pigmentaria (RP) es una enfermedad de origen genético, sin embargo algunos pacientes no presentan historia familiar. A dí­a de hoy han sido implicados 40 genes en dicha patologí­a pero las bases genéticas del 50% de los casos son todaví­a desconocidas. Estos genes defectuosos están implicados en diferentes funciones, todas ellas clave en el correcto funcionamiento del proceso de la visión. Esta heterogeneidad es la responsable de la diferente progresión degenerativa entre unos pacientes y otros.

Muchos de los genes mutados, encontrados en los modelos animales de RP, han sido, después, descubiertos como responsables de la patologí­a en humanos. Por ejemplo el descubrimiento del gen Mertk mutado en ratas RCS (Royal College of Surgeon), causante de una degeneración de la retina (D´Cruz et al., 2000), posibilitó el hallazgo de esta misma alteración en humanos con RP (Gal et al., 2000). Este es un ejemplo del efecto dominó que puede producirse con solo un análisis genético de un simple modelo animal, y que da lugar a un mejor entendimiento de las distintas formas de RP en humanos.

De esta manera, los modelos animales son verdaderos modelos que mimetizan perfectamente la enfermedad humana desde un punto de vista genético y también produce similares condiciones fenotí­picas de perdida de visión.

Actualmente no hay ningún tratamiento aplicable a nivel clí­nico, pero numerosos grupos de investigación trabajan con modelos animales en el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a curar la enfermedad genética especí­fica mediante: terapia génica (Acland et al., 2001), ralentizando o deteniendo la enfermedad con factores de crecimiento (Sahel, 2005), reemplazando las células perdidas por medio de transplantes (Lund et al., 2003) o desarrollando prótesis retinales (Gekeler et al., 2006). Todos estos resultados han sido posibles gracias al uso de modelos animales de retinosis pigmentaria (RP), que reproducen la patologí­a humana facilitando el conocimiento de sus causas así­ como el desarrollo de terapias.

Hay un gran número de modelos experimentales para esta enfermedad. Podemos dividirlos en animales con mutación natural, desarrollada espontáneamente o animales transgénicos en los que la enfermedad ha sido inducida por medio de manipulación genética. Las mutaciones naturales han sido detectadas gracias al trabajo de los veterinarios, bien en las clí­nicas veterinarias, bien en las granjas de producción de animales. Así­ encontramos mutaciones naturales en perros (Aguirre and Rubin, 1975), gatos (Narfstrom, 1985), pollos (Ulshafer and Allen, 1985), ratas (Dowling and Sidman. 1962) y ratones (keeler, 1966).

Los modelos caninos con los que se trabaja, desde los años 70, en el grupo del Dr. Aguirre en la Universidad de Pensilvania han sido, sin duda, cruciales en el estudio de la enfermedad y en el desarrollo de nuevas terapias como la terapia génica, tan en auge en los últimos años (Acland et al., 2001), o las células encapsuladas liberadoras de factores neurotróficos (Tao et al., 2002), ambas técnicas se encuentran actualmente en fase clí­nica (Sieving et al., 2002; Bainbridge et al., 2008; Maguire et al., 2008).

Ratas y ratones por otra parte, animales de experimentación por excelencia, nos proporcionan modelos animales con numerosas ventajas para el estudio de la enfermedad. Su corta vida media permite evaluaciones del transcurso de la enfermedad en breves periodos de tiempo, los protocolos para estudios genéticos están bien establecidos, su corto periodo gestacional nos provee de grandes camadas en poco tiempo y el mantenimiento en estabularios no tiene complicaciones. El tamaño del ojo de la rata, al ser un poco mas grande que el del ratón simplifica las manipulaciones quirúrgicas y los exámenes oftalmológicos.

Los animales modificados genéticamente pueden ser creados por transgénesis, que consiste en la transferencia de genes en un organismo mediante el uso de bacterias, virus o pistolas de genes o bien generando animales knock-out que son aquellos en los que se ha bloqueado la expresión de un gen especifico, evitando la formación de la proteí­na correspondiente.

Existen modelos animales de RP, creados mediante manipulación genética en ratas (Berson et al., 1991), ratones (Heckenlively, 1988), cerdos (Petters et al., 1997) y recientemente en conejo (Kondo et al., 2008). El desarrollo de la biologí­a molecular ha permitido la generación de gran variedad de modelos animales transgénicos, lo que ha resultado especialmente importante en enfermedades tan heterogéneas genéticamente como la RP.

El Dr. Petters creó, a finales de los 90, un modelo de RP porcino manipulado genéticamente, este modelo resultó de gran interés debido a que la retina de los cerdos es más similar a la humana que otros animales de gran tamaño como perro, cabra o vaca y por supuesto mas que los roedores, animales nocturnos que constan de mayor densidad de fotorreceptores de bastón que los diurnos.

Cuando el investigador diseña un experimento con un modelo animal de RP, tiene que pensar que modelo es el más adecuado a las necesidades de su trabajo, por ejemplo tendrá que tener en cuenta cuestiones como el tiempo de degeneración de la mutación a estudio, la vida media del animal, la necesidad de aparatos oftalmológicos adaptados a los animales mas pequeños, etc. así­ como tener unas buenas instalaciones para el mantenimiento de los animales, lo que es mas dificultoso en el caso de los animales de gran tamaño como perro, gatos o cerdos.

No podemos olvidar, sin embargo, que se trata de seres vivos, por lo que siempre ha de procurarse el mejor trato y cuidado de los animales reduciendo el numero de prácticas experimentales. La experimentación animal, además, solo puede llevarse a cabo en el caso de que no se cuente con otras técnicas alternativas.

Autoras: Agurtzane Rivas y Elena Vecino
Departamento de Biologí­a Celular e Histologí­a, Facultad de Medicina, Universidad del Paí­s Vasco

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