La proteí­na Sortilina y su papel en la señalización del receptor de neurotrofinas p75ntr. Implicaciones en retinosis pigmentaria.

Sortilina es una proteí­na de membrana de la familia de receptores con dominio de tipo vacuolar protein sorting 10 (VPS10) que posee importantes funciones en las neuronas y en otros tipos celulares de los vertebrados. Al igual que las demás proteí­nas de su familia, Sortilina se localiza primariamente en el aparato de Golgi, una estructura membranosa del interior de las células encargada de la distribución de las proteí­nas de nueva sí­ntesis a lo largo de diversos compartimentos celulares.

Autor:
• Dr. José Marí­a Frade. Instituto Cajal. Consejo Superior de Invesdtigaciones Cientí­ficas (CSIC). Madrid.

El aparato de Golgi dirige, por ejemplo, la ruta de secreción de las proteí­nas que han de ser liberadas al exterior de la célula, y también participa en el transporte de vesí­culas a lo largo de los axones. La alteración funcional de las proteí­nas de la familia VPS10 puede dar lugar a procesos neurodegenerativos. En este sentido, dos proteí­nas de esta familia, SORLA y SORCS1, han sido involucradas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y en otras demencias seniles (Rogaeva et al., 2007), mientras que la proteí­na SORCS2 podrí­a participar en el desarrollo del transtorno bipolar (Baum et al., 2008). Además de intervenir en estas funciones intracelulares, Sortilina puede localizarse en la membrana celular participando en la señalización de las neurotrofinas. De hecho, el papel de Sortilina parece ser clave en los procesos de muerte neuronal asociados a la señalización de estas proteí­nas.

Las neurotrofinas son factores de crecimiento que regulan importantes aspectos de la fisiologí­a neuronal, tales como la supervivencia de las neuronas, el crecimiento de sus axones y dendritas, la inervación de sus tejidos diana y la formación y mantenimiento de las sinapsis que establecen entre ellas. En nuestros tejidos existen dos formas predominantes de estas moléculas: una forma madura que ha perdido un fragmento de la molécula y otra forma no procesada que recibe el nombre de proneurotrofina. Como veremos más adelante, ambas formas tienen importancia funcional. En los mamí­feros, la familia de las neurotrofinas incluye al factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés nerve growth factor), el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF, del inglés brain-derived neurotrophic factor), la neurotrofina-3 (NT-3) y la neutrofina-4/5 (NT-4/5), así­ como sus respectivas formas “pro”. Las neurotrofinas ejercen sus acciones tróficas mediante su interacción con los receptores de la familia Trk, que pueden ser moduladas por un segundo receptor, p75NTR. Este receptor potencia la señalización de los receptores Trk al formar complejos heterodiméricos con ellos. p75NTR puede actuar también de manera independiente de los receptores Trk para modular la actividad sináptica o para inducir, dependiendo de las circustancias de la célula, muerte por apoptosis o supervivencia neuronal. El mecanismo molecular empleado por p75NTR para estimular sus efectos en la célula depende en muchos casos del corte y liberación de su dominio intracelular (p75ICD) que puede migrar al compartimento nuclear y allí­ ejercer funciones como regulador de diversos factores de transcripción. El corte de p75NTR tiene lugar por parte de la enzima gamma-secretasa (Frade, 2005), la cual participa en múltiples procesos normales y patológicos del sistema nervioso de los vertebrados.

Las neurotrofinas, por tanto, pueden ejercer un efecto dual sobre las neuronas al promover la supervivencia de éstas o favorecer su muerte por apoptosis. La explicación de esta paradoja se fundamenta en la diversidad de moléculas señalizadoras capaces de participar en ambos procesos. Hoy sabemos que las señales de supervivencia están mediadas por las formas maduras de las neurotrofinas mientras que la inducción de la muerte celular depende principalmente de sus formas no procesadas; en concreto, de proNGF y de proBDNF. Los efectos biológicos de las neurotrofinas maduras estarí­an mediados por los receptores Trk y p75NTR, mientras que los efectos neurotóxicos de las proneurotrofinas estarí­an mediados por p75NTR y por la proteí­na protagonista de este artí­culo: Sortilina (Nykjaer et al., 2004). El mecanismo molecular empleado por proNGF (o proBDNF) para interaccionar con el complejo receptor Sortilina/p75NTR depende de la alta afinidad que posee el dominio “pro” por el receptor Sortilina, mientras que la región madura de la proneurotrofina interacciona con p75NTR con alta afinidad (ver Figura). La presencia de proNGF promueve por tanto la interacción de Sortilina con p75NTR, lo que facilita la inducción de muerte por apoptosis; siendo el efecto apoptótico de proNGF tan poderoso que la activación simultánea del receptor neurotrófico TrkA con la forma madura de NGF no es capaz de frenar la muerte iniciada por dicha proneurotrofina (Volosin et al., 2006)

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En muchas situaciones patológicas del sistema nervioso tales como la enfermedad de Alzheimer, la encefalomielopatí­a espongiforme, la epilepsia y la lesión medular, se han observado elevados niveles de proNGF en el tejido afectado; lo cual sugiere su participación en el proceso neurodegenerativo. En este sentido, se ha demostrado que el uso de anticuerpos bloqueantes de proNGF en animales de experimentación atenúa significativamente la muerte neuronal que caracteriza a estas enfermedades (Harrington et al., 2004). Por su parte, también se ha observado que la co-expressión de Sortilina con p75NTR se ve incrementada en situaciones patológicas del sistema nervioso tales como las crisis epilépticas (Volosin et al., 2006), el daño medular (Harrington et al., 2004), y la encefalomielopatí­a espongiforme (Stoica et al., 2008). Como prueba del papel inductor de apoptosis de Sortilina, se ha demostrado que los ratones mutantes con receptores Sortilina no funcionales están protegidos frente a la degeneración de las neuronas simpáticas asociada al envejecimiento y de las neuronas motoras corticales sometidas a axotomí­a.

En el caso concreto de la retina se ha observado también que Sortilina participa en procesos degenerativos, tanto durante el desarrollo embrionario como en situaciones patológicas del tejido adulto. Durante el desarrollo de la retina existe una fase de apoptosis asociada al nacimiento de las células ganglionares. Durante esta fase de muerte neuronal se observa la presencia de proNGF, el cual forma un complejo con Sortilina y p75NTR (Nakamura et al., 2007). Tales complejos participan en la inducción de apoptosis puesto que los ratones mutantes nulos para Sortilina, p75NTR o proNGF poseen niveles reducidos de muerte celular en dicho tejido durante esta fase de apoptosis (Frade y Barde, 1999; Jansen et al., 2007). Otro dato que apunta a un papel neurotóxico de Sortilina en la retina adulta de los mamí­feros es que en dicho tejido se detectan niveles elevados de Sortilina y p75NTR en respuesta a isquemia retiniana (Wei et al., 2007).

La participación de Sortilina en los procesos neurodegenerativos retinianos descritos anteriormente sugiere que este receptor podrí­a participar también en el desarrollo de la retinosis pigmentaria (RP). Esta patologí­a representa un grupo heterogéneo de distrofias hereditarias de la retina que afectan principalmente a la zona periférica de este tejido, lo cual se traduce en ceguera nocturna y en pérdida progresiva del campo visual, que conduce frecuentemente a la ceguera total. La base etiológica de la RP supone la presencia de mutaciones genéticas que afectan a proteí­nas implicadas en funciones básicas de los fotorreceptores (Hims et al., 2003), lo cual causa la muerte apoptótica de estas células (Portera-Cailliau et al., 1994).

Gracias al apoyo económico que venimos recibiendo de FUNDALUCE, hemos iniciado una serie de estudios sobre la participación de Sortilina así­ como de proNGF y p75NTR en distintos modelos experimentales de RP. En nuestro laboratorio hemos podido detectar la presencia de proNGF en la capa de fotorreceptores de ratones albinos sometidos a iluminación intensa, un modelo experimental reconocido de RP en el que se induce la degeneración de los fotorreceptores al cabo de 24-48 horas del tratamiento lumí­nico. Estos datos sugieren la posible participación de proNGF en la etiologí­a de la RP, siendo consistentes con los datos obtenidos in vitro por el grupo del Doctor Rouel S. Roque, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Norte de Texas, que demuestran que una lí­nea celular de fotorreceptores muere por apoptosis al ser tratada con esta proneurotrofina (Srinivasan et al., 2004).

En los ratones albinos sometidos a luz intensa hemos podido detectar también la presencia de p75NTR en la capa de fotorreceptores, antes y durante el perí­odo de muerte de éstos. Por tanto, p75NTR es un claro candidato para mediar la degeneración de los fotorreceptores en dicho modelo experimental y quizá también en los pacientes afectados de RP, cuyos fotorreceptores están sometidos a estrés celular debido a las diversas mutaciones causantes de la enfermedad. En este sentido, existen evidencias de que p75NTR se expresa también en la retina humana (Dimaras et al, 2006). En apoyo de la posible participación de p75NTR en RP es importante destacar que los ratones albinos mutantes para el receptor p75NTR muestran una reducción significativa de apoptosis en la capa de fotorreceptores cuando son sometidos a luz intensa (Rohrer et al., 2003).

En la actualidad estamos buscando evidencias de la presencia de Sortilina en los sistemas modelo que empleamos. Si se demuestra su participación en la degeneración de fotorreceptores, pensamos que dicha molécula podrí­a ser una nueva diana terapéutica para bloquear la señalización proapoptótica endógena de p75NTR con la ventaja de que dicha terapia no alterarí­a las otras funciones fisiológicas beneficiosas de dicho receptor de neurotrofinas.

Por último, otro objetivo de nuestra investigación es el entendimiento de los mecanismos empleados por p75NTR/Sortilina para inducir apoptosis. Nuestro grupo de investigación fue pionero al demostrar que la activación de ?-secretasa en respuesta a ligando provoca el corte de p75NTR en su dominio transmembrana (Frade, 2005). Este proceso, que fue demostrado en células de origen neural, se traduce en la migración del fragmento intracelular de p75NTR al núcleo celular. Este proceso es susceptible de inducir apoptosis en diferentes tipos neuronales (Podlesniy et al., 2006; Kenchappa et al., 2006). El estudio de esta ruta de transducción de la señal será muy importante para diseñar estrategias terapéuticas en distrofias retinianas humanas si finalmente se demuestra el papel de Sortilina/p75NTR en la etiologí­a de dichos procesos degenerativos retinianos.

Llegados a este punto, no quisiera dejar de agradecer desde estas páginas a FUNDALUCE por su apuesta continua por la investigación cientí­fica y por su apoyo a nuestra investigación. El conocimiento de los mecanismos implicados en la degeneración de los fotorreceptores representa un camino crucial para el desarrollo de medidas terapéuticas frente a la RP. Esperamos que nuestros esfuerzos redunden en la mejora de la calidad de vida de los afectados por esta patologí­a retiniana.

Referencias

• Baum et al. (2008) Mol. Psychiatry 13: 197-207.
• Dimaras et al. (2006) Mol. Carcinogen. 45: 333-343.
• Frade (2005) J. Neurosci. 25: 1407-1411.
• Frade y Barde (1999) Development 126: 683-690.
• Harrington et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 101: 6226-6230.
• Hims et al. (2003) Dev. Ophthalmol. 37: 109-125.
• Jansen et al. (2007) Nature Neurosci. 10: 1449-1457.
• Kenchappa et al. (2006) Neuron 50: 219-232.
• Nakamura et al. (2007) Cell Death Differ. 14: 1552-1554.
• Nykjaer et al. (2004) Nature 427: 843-848.
• Podlesniy et al. (2006) Am. J. Pathol. 169: 119-131.
• Portera-Cailliau et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 91: 974-978.
• Rogaeva et al. (2007) Nature Genet. 39: 168-177.
• Rohrer et al. (2003) Exp. Eye Res 76: 125-129.
• Srinivasan et al. (2004) J.Biol. Chem. 279: 41839-41845.
• Stoica et al. (2008) Brain Res. 1208 : 204-216.
• Volosin et al. (2006) J. Neurosci. 26: 7756-7766.
• Wei et al. (2007) Neurosci. Lett. 429: 169-174.

Nota final

Para poder ver los gráficos de este artí­culo se recomienda ver la versión en pdf la revista VISION 35.
Revista VISION35 en formato pdf