¿En qué beneficiará al paciente el diagnóstico genético?

Últimos avances presentados en ARVO 2008

Roser González-Duarte, Universidad de Barcelona

El diagnóstico genético de las distrofias retinianas adquiere una relevancia especial a la luz de los avances en el pronóstico de la patologí­a y en la terapia génica, presentados recientemente en ARVO (Abril-Mayo 2008).

Respecto el primero hay que destacar los trabajos del Dr. Koenekoop y su equipo de Montreal. Estos investigadores han estudiado la correlación genotipo-fenotipo en una cohorte de pacientes afectos de Amaurosis Congénita de Leber (LCA) autosómica recesiva, centrándose en tres de los genes causantes de dicha patologí­a: RPGRIP1, LCA5 y CEP290.

Combinando una estrategia de valoración clí­nica de la retina, mediante observaciones del fondo de ojo y electroretinogramas, y el estudio de la disfunción olfativa, son capaces de establecer una buena correlación entre estos rasgos fenotí­picos y el gen responsable de la patologí­a. Además, los progenitores portadores, aún siendo así­ntomáticos, comparten algunas alteraciones con los afectos. Y, finalmente, es de especial relevancia para el paciente que el pronóstico depende en gran medida de cuál sea el gen mutado: en general, la sintomatologí­a se mantiene estable en los afectos con mutaciones en CEP290, la visión mejora sensiblemente en los primeros años de vida si las mutaciones están en el gen LCA5 y, por el contrario, empeora progresivamente si el gen afectado es RPGRIP1.

Muy prometedores son los resultados de terapia génica en humanos (Fase clí­nica I) presentados por un grupo de investigación americano y otro británico en 6 pacientes afectos de LCA con mutaciones en el gen RPE65. La terapia consiste en introducir subretinalmente virus adenoasociados recombinantes que contienen el gen RPE65 normal.

Estos virus penetran en las células del epitelio pigmentario, transfieren el gen a un lugar cromosómico de las células del epitelio pigmentario, el gen realiza la función que le corresponde de forma estable y el paciente mejora sensiblemente. Es muy importante recordar que el objetivo prioritario de esta primera fase clí­nica es garantizar la seguridad/inocuidad de esta terapia. Se escogieron pacientes que presentan una patologí­a en estadios avanzada (mayores de 16 años), para que en el caso improbable de reacción adversa, no se causara un perjuicio grave de su visión. Lógicamente, también se evaluaron los posibles efectos terapéuticos. Mediante distintos métodos de seguimiento se comprobó que no hubo respuesta inmunológica al tratamiento en ninguno de los 6 pacientes, ni un empeoramiento de la enfermedad. Por el contrario, 4 de los pacientes manifestaron una mejora subjetiva de la visión que les permitió efectuar un recorrido con obstáculos sin ayuda, aún cuando no se detectó una mejora significativa en los electroretinogramas.

Estos resultados permiten acceder ya a la Fase clí­nica II, en la que se evaluará la eficacia de esta terapia en un número más elevado de pacientes que se encuentren en un estadio más temprano de la enfermedad (pacientes menores de 16 años), y en los que se probará el efecto de dosis mayores de virus terapéuticos. Esta terapia se ha beneficiado de la experiencia obtenida y de los resultados positivos de recuperación de la visión a largo plazo en un modelo animal canino obtenido por el grupo del Dr. Gustavo Aguirre. Además, hay que recordar que esta terapia sólo puede ser efectiva en pacientes cuyo gen causante de la enfermedad sea RPE65, subrayando la importancia del diagnóstico genético para los afectos.

Por esta razón, se presentó en ARVO un consorcio recién creado sin ánimo de lucro, coordinado por el Dr. Ed Stone para establecer una base de datos con todos los pacientes de USA y Canadá, con los datos clí­nicos exhaustivos y el diagnóstico molecular. Esta base de datos se utilizará para clasificar los pacientes para futuras terapias génicas.
Numerosos grupos de investigación presentaron resultados muy interesantes sobre ensayos clí­nicos de terapia génica en modelos animales, ratón y primates, lo que constituye la antesala para una futura terapia en humanos. Entre ellos cabe destacar los ensayos para:
i) la enfermedad de Stargardt y algunos casos de RP, reintroduciendo el gen ABCA4 mediante virus adenoasociados.
ii) LCA, mediante la restitución del gen AIPL1.
iii) la acromatopsia, patologí­a que cursa con afectación de conos y es relativamente frecuente, mediante la transferencia del gen CNGB3.
iv) las formas húmedas de la degeneración macular asociada a la edad, con la introducción de un gen que frena la neovascularización asociada a esta patologí­a.

En conjunto, y después de los esfuerzos ingentes de muchos grupos de investigación, se abre, en el futuro inmediato, un horizonte claramente esperanzador. Sin olvidar todas las precauciones que se merece un tema cientí­fico y social de esta envergadura.