Avances en el diagnóstico y la terapia de las distrofias de retina
Gemma Marfany, Universidad de Barcelona
Para el científico, la investigación es vocacional y supone tanto una fuente de alegrías como de sinsabores. Sin embargo, hay pocas gratificaciones comparables a la que sienten los investigadores dedicados a la Genética Humana cuando encuentran un nuevo gen responsable de la enfermedad en una familia. El genetista es como un buscador de tesoros, que tras muchos esfuerzos y dedicación encuentra su tesoro, un gen.
Este símil sencillo permite entender por qué los científicos se lanzan a buscar nuevos genes RP, a pesar de las dificultades. Así, pues, como todo buscador necesita partir de una información inicial fiable y un buen mapa con indicadores, el genetista necesita una familia que sea informativa y mapas genéticos y físicos con sus marcadores genéticos. De igual manera, debe interpretar las pistas que encuentra y deducir si el tesoro está cerca del riachuelo pero lejos de la montaña, es decir, debe saber analizar si el gen responsable está cerca o lejos de los marcadores genéticos que ha estudiado. Y de igual forma, sólo la confluencia de conocimientos previos, buenas herramientas, capacidad y tenacidad (y también, ¿por qué no?, un poco de suerte), conduce a la recompensa, el gen y la mutación responsable de la enfermedad.
Una vez que el científico ha identificado un gen previamente no descrito y la mutación patogénica, el siguiente paso consiste en averiguar cuál es la función del gen en cuestión, en un individuo sano y en un paciente, y de este modo dilucidar por qué aquella mutación en concreto es capaz de causar una enfermedad, en este caso, la Retinosis Pigmentaria.
En este contexto, es fácil comprender la ilusión con la que nuestro equipo de investigación empezó a estudiar una familia española afecta de una forma de retinosis pigmentaria autosómica recesiva. Un primer estudio de ligamiento genético nos permitió descartar como causa de la enfermedad todos los genes RP descritos hasta entonces y seguidamente, identificar una región cromosómica asociada a la enfermedad (locus RP26, en el cromosoma 2). Con la secuenciación del genoma humano se fueron generando mejores mapas físicos y genéticos de la región, que permitieron abordar una búsqueda más precisa de los genes candidatos. Mediante amplificación específica de todas las regiones codificantes (los denominados exones) y su secuenciación, se analizaron uno a uno todos los genes de la región. Sin embargo, todos fueron descartados como responsables de la RP en esta familia, ya que en ninguno de ellos se detectó ninguna variante patogénica. Siguiendo nuevas pistas, encontramos un nuevo gen previamente no identificado, el gen CERKL, que resultó ser el responsable de la RP en esta familia. Sabemos ahora que CERKL es el causante de RP en otras dos familias españolas y también, de una forma de RP más agresiva en familias judías yemenitas.
El descubrimiento de CERKL como gen RP reviste una relevancia especial ya que por primera vez ha sido posible establecer una relación directa entre un defecto genético de la RP y la apoptosis, o muerte celular programada, que es la vía de degeneración de los fotorreceptores en los pacientes. CERKL dicta la síntesis de un enzima muy similar a la ceramida quinasa, enzima que fosforila una molécula de la membrana celular, la ceramida. La proteína CERKL actuaría como protector del fotorreceptor, ya que convertiría una señal de apoptosis en una señal de supervivencia celular. Si esta hipótesis es correcta, la expresión de CERKL contribuiría a la supervivencia de la célula cuando ésta sometida a diferentes tipos de estrés, por ejemplo, a estrés oxidativo, muy común en células neuronales y, en concreto, en fotorreceptores. Los resultados que se han obtenido, preliminares pero muy prometedores, así lo indican. Así, pues, en los pacientes RP estudiados, la ausencia de este mecanismo protector incrementaría la susceptibilidad de los fotorreceptores a las agresiones ambientales y metabólicas, como el estrés oxidativo, desencadenando la muerte por apoptosis y por tanto, determinando finalmente la degeneración retiniana.
Con el descubrimiento de cada nuevo gen, se abren nuevas líneas de investigación, desde la búsqueda del substrato fisiológico, hasta la generación de un nuevo modelo animal RP. Todo lo cuál genera información crucial para comprender la generación y progresión de la RP, y abre vías muy valiosas para diseñar nuevas estrategias terapéuticas que eviten la muerte del fotorreceptor.