Modelos experimentales de distrofias retinianas y apoptosis inducida por el receptor p75NTR

El uso de modelos experimentales con animales que reproducen las patologí­as humanas facilita el conocimiento de sus causas así­ como el desarrollo de terapias para atajarlas. Para el estudio de las distrofias de retina los modelos experimentales más empleados son los ratones Rd (que presentan diferentes mutaciones en proteí­nas clave para la función de los fotorreceptores) y las ratas RCS (que presentan un defecto en la capacidad fagocí­tica del epitelio pigmentario, lo que se traduce en la muerte por apoptosis de los fotorreceptores y la pérdida de la función retiniana). Otro modelo también empleado para el estudio experimental de las distrofias de retina se caracteriza por someter a ratas o ratones a condiciones de luz intensa. Este tratamiento induce la degeneración de los fotorreceptores al cabo de 24-48 horas, con mayor afección en los animales albinos.

Una constante en todos los modelos animales mencionados es la presencia del receptor de neurotrofinas p75 (p75NTR) en la retina de los animales afectados (Harada y cols., 2000; Sheedlo y cols., 2002; Srinivasan y cols., 2004; Nakamura y cols., 2005) (ver Figura 1). Este receptor suele expresarse en situaciones de estrés celular y puede inducir apoptosis cuando es activado por el factor de crecimiento nervioso NGF o su forma precursora (proNGF), por lo que es un claro candidato para mediar la degeneración de los fotorreceptores en dichos modelos experimentales.

Otra caracterí­stica invariable de todos los modelos animales de distrofia retiniana analizados hasta la fecha es la movilización de un tipo de células no neuronales residentes en el sistema nervioso central, las denominadas células microgliales (Ver Figura 2).

Estas células se encuentran inactivas en la retina normal, pero durante el desarrollo de la distrofia retiniana éstas se desplazan a las regiones donde se produce la degeneración neuronal y se encargan de retirar los restos de las neuronas muertas. Aunque hasta hace unos años se pensaba que la única función de estas células era la de eliminar los restos celulares, cada vez existen más evidencias de que las células de la microglí­a pueden inducir la muerte neuronal por sí­ mismas. En este contexto, hoy sabemos que las células microgliales son capaces de expresar proNGF, de manera que estas células podrí­an estar involucradas en la inducción de apoptosis mediada por el receptor p75NTR en los modelos experimentales de distrofia retiniana. La cuestión es determinar el grado de participación de proNGF y p75NTR en la muerte de los fotorreceptores observada en estos modelos animales.

En este punto existen diferencias según se trate de un modelo experimental u otro. En las ratas RCS y en los ratones y ratas sometidos a luz intensa existen evidencias que sugieren la participación de p75NTR y de proNGF en la degeneración de los fotorreceptores. Así­, el bloqueo del receptor p75NTR tras la inyección de anticuerpos especí­ficos de esta molécula en el cuerpo ví­treo reduce significativamente el proceso degenerativo retiniano en las ratas RCS (Harada y cols., 2000).

Asimismo, la presencia de mutaciones en el gen de p75NTR supone la reducción de la apoptosis en los fotorreceptores de una cepa de ratones albinos sometidos a luz intensa (Rohrer y cols., 2003). Tanto NGF como su forma precursora proNGF se detectan en estos modelos animales de distrofia retiniana. Así­, el tratamiento con luz intensa provoca la producción de NGF por parte de las células de microglí­a en ratas albinas sometidas a luz intensa (Harada y cols., 2002) y la retina de las ratas RCS muestran elevados niveles de proNGF (Srinivasan y cols., 2004). Aunque aún no se dispone de evidencias probatorias de que proNGF pueda causar la muerte de los fotorreceptores en estos modelos experimentales in vivo, los datos obtenidos in vitro por Srinivasan y cols. (2004) demuestran que una lí­nea celular con caracterí­sticas de fotorreceptor muere por apoptosis al ser tratada con proNGF.

A diferencia de lo observado en las ratas RCS y en los ratones y ratas sometidas a luz intensa, la degeneración de los fotorreceptores en los ratones Rd no parece estar mediada por proNGF/p75NTR. En primer lugar, pese a detectarse la presencia de p75NTR en la retina de los ratones Rd, la mutación del gen codificante de p75NTR no es capaz de inhibir el proceso degenerativo de los fotoreceptores en estos ratones (Nakamura y cols., 2005). Por otro lado, en nuestro laboratorio no hemos podido detectar la presencia de proNGF en las retinas de ratones Rd10, lo cual indicarí­a que la degeneración de los fotorreceptores en estos modelos experimentales serí­a independiente de la ruta de señalización inducida por esta molécula a través de p75NTR.

¿Qué mecanismo podrí­a inducir la muerte de los fotorreceptores en los ratones Rd en ausencia de proNGF? Obviamente, esta pregunta hoy por hoy es de difí­cil respuesta. No obstante, es posible encontrar evidencias en la literatura cientí­fica de la existencia de mecanismos alternativos implicados en la degeneración de los fotorreceptores de los ratones Rd en los que la microglí­a podrí­a jugar también un papel importante. Por ejemplo, algunos autores han mostrado que la molécula inductora de apoptosis denominada factor de necrosis tumoral-a, producida por las células microgliales, podrí­a participar en la degeneración retiniana observada en los ratones Rd (Zeng y cols., 2005).

Llegados a este punto, una cuestión importante es cómo trasladar la información obtenida en los modelos experimentales animales a la degeneración de los fotorreceptores en las distrofias retinianas humanas. Aunque estamos lejos aún de entender los mecanismos últimos involucrados en la degeneración retiniana observada en estas patologí­as, es importante destacar que la retina humana normal expresa también el receptor p75NTR (Dimaras y cols, 2006). Hoy por hoy no podemos más que especular si p75NTR podrí­a jugar un papel similar al observado en algunos modelos animales, pero obviamente cabe la posibilidad de que esto sea así­ al menos en algunas de las múltiples situaciones patológicas que conducen a la distrofia de retina en humanos. Merece la pena investigarlo cuanto antes.

Agradecimientos

Estos trabajos han sido financiados por FUNDALUCE y la Fundación “La Caixa” (BM05-71-0).

Autor: José Marí­a Frade
Instituto Cajal (CSIC). Madrid. España

Referencias

1. Dimaras y cols. (2006) Loss of p75NTR neurotrophin receptor expression accompanies malignant progression to human and murine retinoblastoma. Molecular Carcinogenesis 45: 333-343.
2. Harada y cols. (2000) Modification of glial-neuronal cell interactions prevents photoreceptor apoptosis during light-induced retinal degeneration. Neuron 26: 533-541.
3. Harada y cols. (2002) Microglia-Mí¼ller glia cell interactions control neurotrophic factor production during light-induced retinal degeneration. Journal of Neuroscience 22: 9228-9236.
4. Nakamura y cols. (2005) Effect of p75NTR on the regulation of photoreceptor apoptosis in the rd mouse. Molecular Vision 11: 1229-1235.
5. Rohrer y cols. (2003) Lack of p75NTR receptor does not protect photoreceptors from light-induced cell death. Experimental Eye Research 76: 125-129.
6. Sheedlo y cols. (2002) Expression of p75NTR in photoreceptor cells of dystrophic rat retinas. Molecular Brain Research 103: 71-79.
7. Srinivasan y cols. (2004) Microglia-derived pronerve growth factor promotes photoreceptor cell death via p75NTR neurotrophin receptor. Journal of Biological Chemistry 279: 41839-41845.
8. Zeng y cols. (2005) Identification of sequential events and factors associated with microglial activation, migration, and cytotoxicity in retinal degeneration in rd mice. Investigative Ophthalmology and Visual Sciences 46: 2992-2999.