Diagnóstico genético preimplantacional de enfermedades hereditarias

Aplicación a la Retinosis Pigmentaria

AUTORES: Dr. Dominique Gallardo y Dr. Francisco Vidal

Se estima que las enfermedades hereditarias afectan alrededor del 6% de la población española. Una de las principales preocupaciones de los enfermos y de sus respectivas familias es el elevado riesgo de transmisión de la enfermedad a su descendencia. Hasta hace unos pocos años la única manera de abordar dicho problema era la del Diagnóstico Prenatal, un procedimiento efectivo y seguro pero con la importante limitación de que sólo puede realizarse una vez que ya se ha establecido el embarazo. El Diagnóstico Genético Preimplantacional solventa dicha limitación y supone una clara mejora en las aspiraciones de los diversos colectivos afectos de asegurar la salud y calidad de vida de sus hijos.

Es indudable que el imparable avance de los descubrimientos cientí­ficos ha permitido plantear nuevas aplicaciones enfocadas hacia la mejora de nuestra calidad de vida, muchas de las cuales eran absolutamente impensables hace tan solo unos pocos años. Uno de los ejemplos más notables en el campo de la Biomedicina es el del Diagnóstico Genético Preimplantacional, abreviadamente DGP, resultado de la combinación de técnicas avanzadas de reproducción asistida y de biologí­a molecular. De entre las varias definiciones de Diagnóstico Genético Preimplantacional DGP existentes una de las más adecuadas para el contenido de este texto serí­a la de «un conjunto de procedimientos destinados al diagnóstico de un defecto genético, mediante la biopsia y análisis in vitro de una célula embrionaria, con el objetivo de evitar la transmisión de una enfermedad hereditaria a la descendencia en parejas con historial de riesgo».

El DGP es por tanto una forma temprana de diagnóstico, de hecho es la forma más temprana posible, y constituye hoy en dí­a una prometedora alternativa al diagnóstico prenatal. Su demanda es creciente, básicamente por dos motivos: en primer lugar el análisis diagnóstico se lleva a cabo antes del establecimiento del embarazo y en segundo lugar la posibilidad de interrupción del mismo debido a que el feto sea portador de la enfermedad se reduce ostensiblemente. A manera de ejemplo, en enfermedades hereditarias ligadas al cromosoma X como lo son algunos tipos de Retinosis Pigmentaria, la probabilidad de que un feto varón no tenga la enfermedad siendo la madre portadora y el padre sano es del 50% (ver sección B de la figura). Ello significa que un diagnóstico prenatal convencional, realizado alrededor del tercer o cuarto mes de embarazo a partir de células del lí­quido amniótico o de vellosidad corial, informará de la existencia de un feto varón afecto en uno de cada dos casos. En el caso del diagnóstico genetico Preimplantacional (DGP), dado que el diagnóstico genético se realiza de forma previa a la transferencia al útero materno y de que tan sólo se transferirán los embriones sanos seleccionados, las posibilidades de que la descendencia sea sana en un embarazo a término son superiores al 99%.

En nuestro paí­s la primera gestación conseguida mediante esta tecnologí­a data de 1994, cuando se seleccionó el sexo de la descendencia de una pareja cuya mujer era portadora de Hemofilia. Hoy en dí­a las posibilidades del DGP se han multiplicado dado que la identificación y el conocimiento de los genes cuyas alteraciones son responsables de la aparición de enfermedades hereditarias ha crecido de manera exponencial. Ello unido a la mayor sensibilidad de las técnicas moleculares disponibles está proporcionando al DGP una notable relevancia social y una demanda creciente. En la actualidad es posible detectar las mutaciones concretas responsables de patologí­as como la Hemofilia, por poner como ejemplo el caso citado anteriormente, lo cual determina un cambio radical en la actitud diagnóstica y en las consecuencias que de ello se derivan. La selección de sexo es una práctica muy habitual en el caso de diagnóstico Preimplantacional (DGP) de enfermedades ligadas al cromosoma X. Esta técnica reconoce la presencia del cromosoma Y, propiamente masculino, sin incidir en la búsqueda concreta del gen responsable. El resultado de esta aproximación diagnóstica es que la mitad de los embriones masculinos, que no presentan la mutación, son sistemáticamente descartados. Las parejas tienen que renunciar a tener hijos varones y además la mitad de las hijas serán portadoras, heredando por tanto el mismo problema que sus progenitores a la hora de plantear su descendencia.

Sin embargo el análisis directo de la mutación responsable, como alternativa a la detección cromosómica, permite la selección de embriones sanos independientemente de si son de sexo masculino o femenino. Queremos remarcar que esta novedosa aproximación, de aparición reciente, todaví­a es aplicable por muy pocos laboratorios dado que entraña una mayor complejidad técnica que la mera selección de sexo. Además tan sólo es posible llevarla a cabo cuando se conoce con exactitud la alteración genética responsable de la enfermedad. No cabe duda, sin embargo, de que su uso se irá extendiendo en los próximos años dadas las indudables ventajas que conlleva.

Etapas del proceso de Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP)

Tal y como se esquematiza en la sección A de la figura, un proceso tí­pico de diagnóstico Preimplantacional (DGP) puede dividirse, a grandes rasgos, en 5 etapas bien diferenciadas:

1. Estimulación ovárica mediante tratamiento hormonal con objeto de conseguir un número suficiente de ovocitos que garantizen al máximo la probabilidad de disponer de especí­menes sanos.
2. Recuperación de los ovocitos e inseminación mediante técnicas de fecundación in vitro.
3. Hacia el tercer dí­a desde la fecundación de los ovocitos se realiza la denominada biopsia embrionaria. Tí­picamente se extrae una única célula o blastómero, de las 6-8 células de las que consta el embrión en dicho momento, sin que ello afecte su viabilidad.
4. Diagnóstico genético de los blastómeros biopsiados mediante unas complejas y excepcionalmente sensibles técnicas de biologí­a molecular que posibilitan detectar alteraciones genéticas a partir de un único núcleo celular. Para este tipo de diagnóstico es necesario disponer de personal altamente cualificado así­ como de un sofisticado equipo de laboratorio.
5. Selección y transferencia de los embriones sanos al útero materno.

ímbito de aplicación del Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP)

El ámbito potencial de aplicación es muy amplio dado que abarca todas aquellas enfermedades hereditarias cuyos genes sean conocidos o estén localizados. Los primeros estudios se han concentrado en el diagnóstico de enfermedades monogénicas, las causadas por un único gen, como la Hemofilia y la Fibrosis Quí­stica. El Diagnóstico Genético Preimplantacional de enfermedades más complejas requiere un estudio previo de viabilidad individualizado, ya que la existencia aún de interrogantes desde el punto de vista genético no permite garantizar el éxito diagnóstico en todos los casos. En esta situación se encuentra la Retinosis Pigmentaria, enfermedad compleja con numerosos genes implicados, muchos de los cuales todaví­a aún se desconocen.

Y dicho esto, remarcar que Sí es posible realizar un Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) con total garantí­a en algunos de los posibles patrones de herencia de la Retinosis Pigmentaria, que son diversos y muy variados. En la sección B de la figura se indican los dos patrones de herencia más relevantes para los que el Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) ya serí­a aplicable.

En primer lugar se esquematiza un patrón de herencia recesiva ligada al sexo en la que la madre es portadora de la enfermedad aunque no la manifiesta y el padre es normal. En este caso existe un 25% de probabilidades de tener un hijo afecto, un 25% de que el hijo sea sano, un 25% de que la hija sea portadora como la madre y el 25% restante de tener una hija normal. Dado que la situación que se pretende evitar es la de tener un hijo afecto, en este caso no es esencial conocer la alteración genética concreta ya que seleccionando mediante DGP los embriones de sexo femenino y descartando los de sexo masculino eliminamos dicha posibilidad.

En el caso de conocer la mutación responsable de la enfermedad entonces serí­a posible no tener que descartar por sexo sino por presencia del defecto genético, posibilitando así­ el nacimiento de varones no afectos.

El segundo patrón de herencia corresponde a un caso de herencia autosómica dominante en la que el padre es afecto y la madre sana. En esta situación no existen individuos portadores y tanto las hijas como los hijos tienen una probabilidad del 25% de manifestar o no la enfermedad. En este caso es esencial conocer la mutación o el cromosoma donde se localiza el gen implicado, y el correspondiente estudio de DGP permitirá seleccionar los embriones no portadores de la mutación independientemente de su género.

Es evidente que a medida que avance el conocimiento í­ntimo de los mecanismos moleculares implicados en la manifestación de enfermedades complejas como la Retinosis Pigmentaria se irán incrementando de manera acorde las futuras aplicaciones del DGP. Se trata del sistema más avanzado de diagnóstico existente y supondrá una innegable ayuda para los enfermos y sus familias en su legí­timo anhelo de buscar mejoras en su calidad de vida.