¿Qué es la Degeneración Macular Asociada a la Edad?

En sus fases iniciales, la maculopatía asociada a la edad (MAE) engloba un conjunto de alteraciones caracterizadas por la presencia de drusas en la retina y/o anomalías pigmentarias que causan problemas en el campo visual central y que pueden evolucionar a degeneración macular.

Ésta se puede presentar de dos formas: atrófica (también llamada seca o geográfica) y exudativa (húmeda o neovascular). La diferencia radica en cómo se forman: mientras que la DMAE atrófica se asocia a la formación de drusas y a la atrofia geográfica, la DMAE exudativa se caracteriza por la neovascularización coroidea (NVC).

Si bien la forma exudativa sólo se manifiesta en menos del 20% de los casos, es la más incapacitante y responsable de más del 85% de los casos de ceguera.

La prevalencia de DMAE en España es aproximadamente del 1,5% de la población actual, lo que representa que alrededor de 707.857 personas padecen DMAE.

Si considerásemos sólo la población mayor de 55 años (población con mayor probabilidad de padecer DMAE), la prevalencia es del 5,3%.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo de la DMAE se pueden clasificar en cinco grupos distintos según sean factores demográficos (edad y género), tóxico- nutricionales (tabaco y alcohol), problemas oculares (hipermetropía, color del iris y cirugía de cataratas), hormonales o genéticos.

• Factores demográficos

La edad: al ser una enfermedad degenerativa, la edad representa el principal factor de riesgo ya que la enfermedad está desencadenada por el proceso del envejecimiento de la población, el cual fomenta la aparición de drusas en el ojo. Las drusas son pequeñas acumulaciones de material extracelular que se depositan en la retina y raramente son visibles antes de la edad de los 45 años.

En el futuro, el paulatino envejecimiento de la población española (se estima que para 2050 la población mayor de 65 años representará el 33% de la población española) sugiere que el número de casos de DMAE también se incrementará agravando aún más la situación.

El género: la prevalencia de la enfermedad es mayor en mujeres que en hombres reflejando el aumento en la proporción de mujeres en los grupos de edad más avanzada aunque algunos expertos también sostienen una mayor predisposición genética.

Además, algunas investigaciones han demostrado que las mujeres con una menopausia precoz presentan mayor riesgo de desarrollar DMAE.

• Factores tóxico-nutricionales

El tabaco y el alcohol: existe una relación dosis-dependiente entre la DMAE y el consumo de tabaco o de alcohol: a mayor consumo mayor riesgo. Ello es debido a que el tabaco tiene un efecto cardiovascular adverso y acelera el envejecimiento de la retina. Además, junto al alcohol, ambas drogas generan un daño en los fotoreceptores de la retina evitando que se regeneren y causando daños irreparables.

Al igual que en Europa, las estimaciones apuntan a un mayor envejecimiento poblacional en España

Sin embargo, conviene mencionar que no todas las bebidas alcohólicas aumentan el riesgo de generar DMAE; de hecho, algunos estudios demuestran que mientras que el vino podría tener un efecto protector, serían otras bebidas, como la cerveza o alcoholes fuertes, las que sí tendrían los mencionados afectos adversos.

En España el consumo de tabaco por persona y año se sitúa por encima de la media de la UE, lo que indica una mayor exposición a la enfermedad. El consumo de alcohol, sin embargo, se encuentra ligeramente por debajo de la media de la media de la UE.

• Problemas oculares

La hipermetropía, los iris de color claro y con poca melanina y la cirugía de cataratas también pueden ser causantes de DMAE.

La hipermetropía: Se ha detectado que los pacientes con DMAE suelen ser hipermétropes. En concreto, en casos de neovascularización oculta y de desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (EPR), se han detectado numerosos casos de hipermetropía adquirida.

El iris: Los iris claros son más propensos a la DMAE, y es que existe la posibilidad añadida de que coroides y retina tengan también deficiencia de melanina.
En algunos estudios epidemiológicos, se ha observado una mayor frecuencia de DMAE en pacientes de ojos claros y se ha sugerido que la melanina ocular podría proteger la retina de la agresión de algunos factores al disminuir la absorción luminosa de los fotoreceptores.

Las cataratas: En el caso de las cataratas la discusión está todavía en el aire ya que, si bien la evidencia revela que hay un mayor riesgo de padecer DMAE al haber sido operado de cataratas, algunos estudios como el que fue llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins en Baltimore (EEUU), han aportado evidencia de que la cirugía de cataratas no empeora el curso de la degeneración macular asociada a la edad.

• Otros factores de riesgo

Factores genéticos: la herencia de factores genéticos hace que algunas personas tengan una mayor predisposición de padecer la enfermedad. Entre los ejemplos más destacados encontramos que la DMAE tiene una mayor prevalencia en la raza caucásica, mientras que la prevalencia de formas graves de DMAE es menor en pacientes de raza negra por la acción de la melanina, la cual ejerce de protectora de algunos elementos presentes en la retina.

Recientemente, además, se ha descubierto de que la DMAE está asociado a una variante del gen CHF. Este descubrimiento abre las puertas a la detección más precoz de la enfermedad.

Exposición a rayos ultravioletas: la exposición excesiva al sol también daña la retina, sobretodo en niños, personas de edad avanzada e individuos con el color del iris claro, ya que, los rayos ultravioletas pueden provocar lesiones fototóxicas (o lesiones anormales en la retina provocados por determinadas sustancias químicas).

Diagnóstico

Diagnóstico de la DMAE atrófica

El diagnóstico de DMAE atrófica se realiza en base a la exploración biomicroscópica de la retina. Sólo en aquellos casos con desprendimientos drusenoides del epitelio pigmentario retiniano (ERP) serían aconsejable tanto el uso de la angiografía fluoresceínica (AGF), como el estudio con tomografía de coherencia óptica.

Diagnóstico de la DMAE exudativa

Las pruebas diagnósticas utilizadas en la detección de la DMAE exudativa comprenden tests de agudeza visual (AV), un examen biomicroscópico del fondo de ojo, y el estudio con tomografía de coherencia óptica, siendo este último la prueba más importante, ya que permite un análisis cuantitativo y cualitativo de los signos de actividad y de la respuesta al tratamiento.

No obstante, es aconsejable también realizar una angiografía fluoresceínica, como mínimo, en el momento del diagnóstico, ya que sirve como dato pronóstico. En concreto, se podría retrasar el tratamiento de una neovascularización oculta (o difusa), pero no se puede retrasar una neovascularización clásica (o visible).

Además, se debe utilizar la angiografía con verde de indocianina (AVI) en el estudio de la neovascularización oculta para la identificación de los patrones característicos de la vasculopatía coroidea polipoidea idiopática y la proliferación angiomatosa retiniana.

Opciones de tratamiento

Tratamiento de la DMAE atrófica

En las fases más precoces de la enfermedad, no es necesario hacer ningún tratamiento específico, aunque se aconseja una dieta rica en frutas y verduras. También se recomiendan dietas ricas en ácidos grasos de la familia del omega-3, ya que parecen estar más directamente implicados en la prevención de lesiones retinianas inducidas por la edad.

Por el contrario, si el estudio de fondo revela la presencia de drusas blandas grandes (≥125 micras) o presenta una DMAE severa en un ojo, independientemente del tamaño de la drusas o del tipo de DMAE, el riesgo de progresión de la enfermedad hacia fases más avanzadas se incrementa. En estos casos, se aconseja tratamiento con vitaminas antioxidantes (vitamina E, C) y suplementos minerales (zinc).

Tratamiento de la DMAE exudativa

Al contrario de lo que sucede con la DMAE atrófica, la DMAE exudativa dispone de varias opciones de tratamiento entre las que se encuentran los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la fotocoagulación con láser, la cirugía y la terapia fotodinámica.

En la actualidad, los inhibidores del factor VEGF representan el tratamiento más eficaz contra la DMAE exudativa.

Se administra por vía intravítrea y su posología varía dependiendo de si es tratamiento inicial o tratamiento de recidivas. La dosis recomendada de Lucentis es 0,5 mg. Administrada mensualmente en forma de inyección intravítrea única. Esto corresponde a un volumen de inyección de 0,05 ml.

El tratamiento con Lucentis se inicia con una fase de carga, que consiste en una inyección al mes durante tres meses consecutivos, seguida de una fase de mantenimiento en la cual se debe controlar la agudeza visual de los pacientes mensualmente. Si el paciente experimenta una pérdida de agudeza visual superior a 5 letras se le deberá administrar Lucentis. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a 1 mes.

En la fase inicial, se recomienda como dosis de “ataque” la pauta de tres inyecciones intravítreas consecutivas cada cuatro semanas durante 3 meses. Pasados estos tres primeros meses, los máximos de eficacia se consiguen con la administración de una inyección cada mes durante 2 años.

En la actualidad, los fármacos anti- VEGF aprobados para el tratamiento de la DMAE son:

• Ranibizumab (Lucentis®). Fracción variable del anticuerpo anti-VEGF
• Pegaptanib sódico (Macugen®)

Aptamero contra la isoforma 165 del VEGF.

Tratamiento aprobados

Fármacos anti-VEGF

Ranibizumab (Lucentis®)

Ranibizumab (Lucentis®), según la Sociedad Española de Retina y Vítreo, debe ser considerado como el fármaco de primera elección dada la calificación científica de los datos que la avalan.

Ranibizumab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal, recombinante, humanizado que se une a todas las isoformas de VEGF-A. Su pequeño tamaño y el hecho de que ha sido específicamente desarrollado para la inyección intravítrea, le permite penetrar más eficientemente las capas de la retina hasta llegar a los vasos sanguíneos.

En cuanto a su eficacia y seguridad, éstas han sido evaluadas en diferentes estudios donde los pacientes fueron aleatorizados a recibir una de las dos dosis de ranibizumab, 0,3 ó 0,5 mg., o simulación de inyección, cada mes durante 2 años.

A los 12 meses, el 95% de los pacientes que habían recibido ranibizumab perdieron menos de 15 letras ETDRS (3 líneas ETDRS), frente a un 62% de los pacientes que fueron tratados con simulación de inyección (P<0,001). Además, el 25% de los pacientes tratados con 0,3 mg. De ranibizumab y el 34% de los pacientes tratados con 0,5 mg. de ranibizumab ganaron 15 letras o mas de agudeza visual (AV), comparados con un 5% de pacientes en el grupo control (P<0,001), manteniéndose dichas mejoras a los 2 años.

El tratamiento con ranibizumab ha permitido por primera vez en la historia de los tratamientos de la DMAE exudativa, que la evolución de la agudeza visual (AV) media de los pacientes tratados sea hacia la mejoría.

Globalmente, los datos de los estudios publicados hasta la fecha han señalado que las inyecciones mensuales continuadas estabilizan o mejoran la AV en la mayoría de los pacientes con NVC secundaria a la DMAE.

Pegaptanib sódico (Macugen®)

El uso de pegaptanib sódico (Macugen®) está limitado a la inyección intravítrea de una dosis de 0,3 mg. como tratamiento de determinadas lesiones subfoveales activas, lo que permite obtener resultados parecidos a la TFD, pero en un abanico más amplio de lesiones neovasculares.

La probabilidad de obtener mejorías significativas de visión es bajo (6%). Por ello, el pegaptanib debería usarse como segunda línea de tratamiento en casos en los que el ranibizumab esté contraindicado o el paciente rechace el tratamiento.

Otras formas de tratamiento

Fotocoagulación con láser

El uso de la fotocoagulación con láser está limitado a las lesiones visibles bien delimitadas y de localización extrafoveal y yuxtafoveal. La fotocoagulación con láser se asocia también con un alto grado de recidivas y de riesgo de escotoma irreversible.

De hecho, muchos autores prefieren los fármacos con capacidad antiangiogénica para el tratamiento de las lesiones yuxtafoveales como consecuencia de su mayor nivel de seguridad, que ha sido evidenciado científicamente en numerosas ocasiones.

La fotocoagulación con láser también se puede utilizar en otro tipo de lesiones como en lesiones peripapilares (o cercanas a la papila).

Cirugía

La cirugía ha ido reduciendo de forma progresiva sus indicaciones en esta enfermedad. En este momento, las más frecuentes son la hemorragia submacular masiva como complicación de la forma exudativa, y algunas membranas neovasculares yuxtapapilares cuya extensión no afecte la zona vascular foveal.

Terapia fotodinámica (Visudyne)

El empleo de la verteporfina combinado con su estimulación con láser de longitud de onda roja permite mejorar la evolución natural de las lesiones subfoveales con componente clásico mayor del 50% de la lesión y diámetro total de la lesión inferior a 5.400 micras. La asociación con la inyección intravítrea de acetato de triamcinolona permite mejorar los resultados.

En estas situaciones, el resultado que cabe esperar es una pérdida de visión, por lo que frente a los resultados obtenidos con nuevas opciones terapéuticas, no debe considerarse hoy en día como tratamiento de primera elección y sólo se considerará ante la imposibilidad de la aplicación del tratamiento intravítreo antiangiogénico.

Tratamientos Off-Label

Bevacizumab (Avastin)

En la actualidad, el uso de bevacizumab para la DMAE neovascular se realiza fuera de indicación ya que no ha sido aprobada por los organismos regulatorios ni en EE.UU (FDA) ni en Europa (EMEA).

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, de longitud completa, dirigido contra todas las formas de VEGF A, que ha sido autorizado para el uso sistémico en el tratamiento de algunos tumores sólidos como el cáncer de colon.

El empleo de bevacizumab fuera de las indicaciones aprobadas se ha investigado en series retrospectivas de casos de tratamiento a corto plazo y parece aportar una cierta mejora de la AV.

Sin embargo, estos resultados están pendientes aún de una mayor validación en ensayos bien diseñados, sobretodo en lo que refiere a eficacia y seguridad.

Según la Guía de la SERV, el ranibizumab es la primera opción de tratamiento para la DMAE exudativa, y sólo en aquellos casos que no cumplan los criterios de inclusión para los que fuera aprobado ranibizumab, el bevacizumab puede ser una buena opción, básicamente por una cuestión de coste.

Diversos estudios han comparado la eficacia de bevacizumab frente a ranibizumab, como el CATT (con la participación de aproximadamente 1.200 pacientes y patrocinado por el National Eye Institute de EE.UU) o el estudio IVAN en el Reino Unido (con la participación de 610 personas con DMAE Húmeda), observándose que ambos fármacos podrían ser equivalentes en cuanto a eficacia en el seguimiento a un año, aunque el ranibizumab es ligeramente superior en casi dos letras y con menor fluido residual en el OTC que el bevacizumab.

En lo que se refiere a la seguridad, no se pudo demostrar que el segundo sea equivalente al primero.

Aunque la reciente aparición de los resultados a dos años del estudio CATT confirman un riesgo global significativamente superior de acontecimientos adversos sistémicos graves con el uso intravítreo de bevacizumab versus el tratamiento fuera de indicación con ranibizumab, y mientras que la ganancia en agudeza visual lograda con ranibizumab PRN en el año uno se mantuvo durante al año dos, se observó una ligera reducción en la ganancia de agudeza visual con el uso fuera de indicación de bevacizumab.

Opciones futuras de tratamiento

En la actualidad no existe ninguna opción de tratamiento farmacológico para la DMAE atrófica. No obstante, existen varios tratamientos en investigación de los cuales uno se encuentra en fase III que funciona como citoprotector de la retina. En el caso de la DMAE exudativa, pese a la existencia de algunos tratamientos en el mercado, la investigación en nuevas opciones de tratamiento es también prolífera, habiendo en la actualidad dos productos en fase III: un inhibidor tanto del factor VEGF como del factor PIGF y otro basado en el tratamiento genético.

Por otro lado, también se están estudiando los efectos que podría tener la administración de terapias combinadas de tratamientos ya existentes en el mercado, para el mayor control del paciente.

Tendencias en el tratamiento de la DMAE atrófica

Citroprotector de la retina

La molécula que se encuentra en investigación es un agonista del receptor 5-HT 1a que se utiliza como ansiolítico y antidepresivo. A pesar de ello, se está estudiando la posibilidad de dar su indicación para DMAE atrófica.

La idea que subyace detrás es que esta molécula actúa como citoprotector de la retina. Además, su forma de administración tópica de uso diario le permite proveer una protección continuada y duradera.

Tendencias en el tratamiento de la DMAE exudativa

Inhibidor del factor VEGF y PIGF

Recientemente se ha aprobado por la FDA el VEGF-Trap EYE. Se trata de un inhibidor del factor VEGF y el factor de crecimiento placentario (PIGF), ambas proteínas que fomentan la aparición de neovasos.

VEGF Trap-Eye, que está en uso desde el paso mes de octubre, es un tratamiento prometedor que podría ofrecer a los pacientes otra opción en la lucha contra la degeneración macular.

Terapia génica

La terapia génica consiste en la aplicación de pequeñas secuencias de Ácido Ribunocleico (ARN), llamadas ARN de interferencia (ARNi), y que está diseñado para inhibir los genes que producen el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).

La terapia génica actúa a través de las cadenas cortas de ARN de interferencia (ARNi) las cuales se pegan a moléculas celulares de ARN que activan la producción del factor de crecimiento. EL ARNi lleva una unidad química que marca su presa para la destrucción por proteínas celulares. Menos ARN significa menos factor de crecimiento, y así se disminuye la proliferación de vasos sanguíneos.

Pese a que todavía el producto no está en el mercado, expertos ya han manifestado que la inclusión de este nuevo tratamiento va a permitir dar una nueva dimensión en la prevención y tratamiento de la enfermedad ya que la identificación de ciertos genes relacionados con la enfermedad, permitirá la identificación propensa de padecer DMAE.

Terapias combinadas

La última de las tendencias de tratamiento no se basa en la aparición de ningún nuevo producto en el mercado sino en combinar algunas de las terapias que existen actualmente.
En concreto, el hecho de que la formación de la neovascularización varía según los casos, ha sugerido que no existe un mismo tipo de tratamiento para la DMAE. Por este motivo, se ha comenzado a estudiar diferentes enfoques de tratamiento combinado orientados a procesos diferentes en la patogenia de la NVC.

Un ejemplo de ello es la combinación de verteporfina con ranibizumab con el objetivo de bloquear el crecimiento de NVC, la angiogénesis y disminuir la permeabilidad vascular.

Este enfoque ha proporcionado unos resultados de eficacia y seguridad alentadores en varios estudios realizados en DMAE neovascular, y puede ser útil para optimizar los efectos beneficiosos clínicos al mantener las mejoras de la AV descritos con el anti-VEGF en monoterapia mediante pautas de tratamiento individualizadas.

Conclusiones

La DMAE representa en la actualidad la primer causa de ceguera en los países desarrollados y la primera causa de afiliación a la Organización Nacional de Ciegos Españoles (ONCE) en el 2011.

Por otro lado, hemos visto que en el futuro la prevalencia de la enfermedad aumentará como consecuencia, principalmente, del envejecimiento poblacional en nuestro país.

Si bien la situación hace unos años era alarmante, la consecución de nuevas formas de tratamiento han permitido que hoy en día existan varias opciones de tratamiento para su forma más incapacitante: la DMAE exudativa.

El primero de los tratamientos que aportó mejoras significativas en su momento fue la Terapia Fotodinámica con Visudyne, la cual permitió tratar por primera vez el centro de la retina (la mácula) además de conseguir paliar la progresión de la enfermedad.

Posteriormente, se produjo la entrada en el mercado de Pegagtanib sódico (Macugen®), el cual desveló por primera vez una opción de tratamiento no encaminada a destruir el tejido afectado sino a inhibir el factor VEGF A165, que participa de la creación y proliferación de neovasos.

El tratamiento de Pegagtanib sódico (Macugen®), sin embargo, no permitía la mejora visual del paciente y se limitaba, a excepción de unos pocos casos, a frenar la progresión de la enfermedad.

Por último, la reciente entrada de ranibizumab (Lucentis®) en el mercado ha conseguido lo que muchos consideraban imposible al tratarse de una enfermedad degenerativa: la evolución de la enfermedad hacia la mejoría. Ranibizumab (Lucentis®) ha conseguido por vez primera que el paciente tratado consiga mejorar sustancialmente su agudeza visual (AV), mejora que en algunos casos puede ser de más de 15 letras en el test ETDRS (esto puede llegar a suponer que el paciente se maneje por su cuenta e incluso conduzca).

En el futuro, se esperan nuevas formas de tratamiento que permitan menos inyecciones intravítreas que garanticen una mayor seguridad del fármaco pero que a su vez mejore la eficacia. También se está trabajando en el terreno de la genética y en la recuperación de células madres que permitan un abordaje menos intrusivo.